成人危重患者利奈唑胺個體化用藥的研究進展

張明 李國飛 孫浩

關鍵詞利奈唑胺;成人危重患者;藥動學;治療藥物監(jiān)測

利奈唑胺（linezolid）是一種惡唑烷酮類合成抗菌藥物，對鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥結核菌等多種革蘭氏陽性菌具有良好的抑制活性，可用于臨床治療危及生命的成人醫(yī)院獲得性肺炎及復雜性皮膚軟組織感染，且有效性、安全性良好[1-2]。利奈唑胺的藥品說明書推薦成人標準劑量為600 mg（q12 h，靜脈注射），即便是肝/腎功能損害或行臟器功能替代治療的患者也無需進行劑量調(diào)整。目前，精準用藥理念日益深入，考慮到危重患者個體病情差異大、基礎疾病重、臟器功能差、用藥品種及數(shù)量多等因素，標準劑量的利奈唑胺可能并不適用[3]。為此，本文擬綜述近年來成人危重患者使用利奈唑胺的相關研究，分析該類人群的藥動學特征，歸納危重患者常見生理/病理改變對藥物的影響，旨在為利奈唑胺的個體化應用提供參考。

1 藥動學特征

對于非危重患者，利奈唑胺的口服吸收相對完全;而對于危重患者，由于其不能口服或口服吸收的不確定性，臨床常采用靜脈給藥的方式。利奈唑胺具有高親脂性，其血漿蛋白結合率為31%，在幾乎所有組織和細胞中都具有良好的滲透性，組織穿透能力強，表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）為30～50 L[4]。有研究指出，該藥約有35%以原型通過尿液排出，另50%則通過非肝藥酶代謝轉化生成兩個非活性代謝產(chǎn)物經(jīng)尿液排出，藥物半衰期（half life，t1/2）為5～7 h，清除率（clearance，CL）為80～138 mL/min[5]。目前，學界公認以利奈唑胺血藥谷濃度（minimum concentration，cmin）和濃度- 時間曲線下面積（area under the concentration-timecurve，AUC）與最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）的比值作為預測其治療效果的最佳指標，以cmin≥2 mg/L和AUC/MIC>100作為確保療效的理論閾值[6]。危重患者的生理/病理改變可顯著影響利奈唑胺的Vd及CL，從而造成個體間巨大的血藥濃度差異[7]。

2 影響因素

2.1 生理因素

2.1.1 年齡/性別有研究表明，年齡與利奈唑胺的CL呈線性負相關，這對該藥的藥動學參數(shù)有顯著影響[8-9]。

有研究強調(diào)，這種影響對>80 歲的患者尤為明顯，且隨著年齡的增長，利奈唑胺的cmin有升高的趨勢[10]。同時，Morata 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，女性患者利奈唑胺的Vd小于男性患者，藥物清除能力也較低，但目前尚無依照年齡或性別進行劑量調(diào)整的用藥建議。

2.1.2 體質(zhì)量利奈唑胺在血漿和皮下脂肪組織間液中大量分布，患者的體質(zhì)量與藥物Vd和CL呈線性正相關，可用以解釋該藥12.0%～44.9%的藥動學參數(shù)變異[10]。與非肥胖患者相比，肥胖患者體內(nèi)利奈唑胺的AUC和靶部位的藥物濃度分別減小或降低了20.4%和37.7%[11]。由此可見，體質(zhì)量大是造成肥胖患者利奈唑胺藥物濃度偏低的重要原因之一。有報道建議將肥胖患者利奈唑胺的單次用藥劑量增加至900～1 200 mg[12]，但考慮到利奈唑胺代謝水平在不同個體間存在較大的可變性，暫不建議盲目增加肥胖患者的用藥劑量[13]。

2.1.3 遺傳因素基因多態(tài)性致利奈唑胺臨床療效的個體化差異受到越來越多學者的關注。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A5 基因GA型和AA型患者在利奈唑胺標準劑量治療時存在藥物暴露不足的高風險，而P-糖蛋白編碼基因多態(tài)性的影響似乎不大[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，ABCB13435C>T 基因突變可影響利奈唑胺的藥動學參數(shù)：CC型和CT/TT 型患者利奈唑胺的t1/2分別為2.78、5.45 h，Vd分別為37.43、46.71 L，CL分別為13.19、7.82 L/h，提示使用相同劑量的不同基因型患者體內(nèi)的藥物暴露量可能存在差異，利奈唑胺的治療效果將受到影響[15]。因此，有必要將該位點多態(tài)性作為利奈唑胺個體化給藥的重要參考。

2.2 病理因素

2.2.1 膿毒癥膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征。一項針對膿毒癥患者的藥動學研究結果顯示，膿毒癥患者體內(nèi)利奈唑胺的CL為11.2 L/h，遠高于非膿毒癥患者的6.35～7.67 L/h;對于非腎功能損害的膿毒癥患者，利奈唑胺的推薦劑量為800 mg，q12 h[16]。對于接受連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacementtherapy，CRRT）的膿毒癥患者，有學者建議利奈唑胺的劑量為600 mg，q12 h[17]。一項體外模擬研究結果顯示，膿毒癥患者若合并急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratorydistress syndrome，ARDS），其體內(nèi)纖維蛋白原和乳酸濃度將發(fā)生改變，利奈唑胺的清除將會增加82%[18]。對于合并ARDS的膿毒癥患者，有學者建議利奈唑胺的日劑量應達到1 400 mg，以q6 h 的頻率持續(xù)輸注[19]。有研究表明，利奈唑胺體內(nèi)暴露不足可能導致膿毒癥患者心輸出量增加、腎小球濾過偏高、藥物腎臟清除增強（augmented renal clearance，ARC）[20]。針對ARC的膿毒癥患者，可考慮增加利奈唑胺的劑量至600 mg，q8 h[21];甚至能以75～100 mg/h 的速度持續(xù)輸注，尤其對于致病菌MIC為2 mg/mL的患者[22-23]。此外，低蛋白血癥在膿毒癥患者中十分常見，利奈唑胺的蛋白結合水平下降是血漿白蛋白水平下降的直接結果，總體表現(xiàn)為藥物消除加快、血漿濃度明顯降低[24]。但也有研究指出，利奈唑胺的蛋白結合水平不高，這種影響十分有限[4]。

2.2.2 肝損傷肝損傷是利奈唑胺相關血液毒性的危險因素之一[25]。不同程度的肝損傷對利奈唑胺清除的影響有所差別，輕、中、重度肝損傷組中分別有11.8%、42.1%、66.7%的患者利奈唑胺的cmin 高于治療窗上限（8 mg/L），其中重度肝損傷患者利奈唑胺的cmin顯著高于輕、中度肝損傷患者[（19.3±6.5）mg/L vs.（7.5±3.2）mg/L 和（11.6±3.2）mg/L，P<0.05][26]。Luque 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，中、重度肝硬化患者使用標準劑量的利奈唑胺，其cmin會超過8 mg/L，同時有41.7%～66.7%的患者會出現(xiàn)血小板降低。為了達到有效治療濃度，依據(jù)Child-Pugh分級標準，A、B級肝損傷患者通常不需要調(diào)整利奈唑胺的劑量，而C級肝損傷患者則需要降低利奈唑胺日處方劑量至600 mg以下[28]。

2.2.3 腎損傷基礎肌酐清除率（creatinine clearancerate，Ccr）水平是決定危重患者利奈唑胺使用劑量的重要因素之一[29]。與無腎損傷患者相比，急性腎功能損傷患者體內(nèi)利奈唑胺及代謝產(chǎn)物PNU-142300、PNU-142586的中位血藥濃度分別高出1.6、3.3、2.8 倍[30]，其中代謝產(chǎn)物的蓄積與骨髓毒性等不良事件關系密切[20]。有研究指出，腎功能減退（Ccr<90 mL/min）可導致患者利奈唑胺血藥濃度過高（>8 mg/L），是誘發(fā)血小板降低、貧血和乳酸酸中毒等不良反應的主要預測因素[25，31]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，患者Ccr<60 mL/min 或Ccr<40 mL/min 與利奈唑胺過度暴露的相關性更為密切[11，32]。對于Ccr 為30～59 mL/min 的患者，有學者建議給予利奈唑胺300mg，q12 h;對于Ccr 為60～90 mL/min 的患者，建議給予利奈唑胺常規(guī)劑量600 mg，q12 h，如治療效果不佳或病原學證據(jù)（細菌培養(yǎng)結果）不敏感（MIC≥2 mg/L），建議將利奈唑胺劑量調(diào)整至900 mg，q12 h;對于Ccr>90mL/min 的患者，建議給予利奈唑胺2 400 mg，持續(xù)輸注24 h[33-34]。

2.2.4 替代治療無論采用何種CRRT模式，利奈唑胺都會吸附在聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜和聚丙烯腈膜等膜材上，該吸附作用可能會導致利奈唑胺暴露不足;但實際體外研究發(fā)現(xiàn)，這種吸附作用十分短暫，且隨后會迅速出現(xiàn)反彈現(xiàn)象[35]。整體看來，各種模式的CRRT 都不會顯著影響利奈唑胺的生物利用度和總清除情況，所以接受CRRT的患者的利奈唑胺使用劑量與腎功能正常的患者一致[36]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在接受CRRT 的腎損傷患者中，利奈唑胺的藥動學參數(shù)相較于腎功能正常患者存在很大差異[37]。此外，對于終末期腎病患者，應重視其殘留腎功能評估情況，因為CRRT 對腎臟有功能（Ccr≥10 mL/min）和腎臟無功能（Ccr<10 mL/min）患者的利奈唑胺體外CL 影響存在明顯差異（47% vs.16%），并會嚴重影響藥物治療達標情況[38]。關于接受體外膜肺氧合技術治療的患者，僅有個案報道顯示利奈唑胺600 mg，q8 h 未能取得良好的治療效果[39]，具體用藥劑量選擇還需進一步探索。

2.3 藥物相互作用

體外研究表明，利奈唑胺不能抑制人體內(nèi)最重要的細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）酶亞型，不與經(jīng)CYP 酶代謝的臨床常用藥物發(fā)生相互作用[40]。（1）利奈唑胺與5-羥色胺能藥物聯(lián)用可引起5-羥色胺綜合征，特別是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。美國食品藥品監(jiān)督管理局（U.S.Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）警告，對于使用此類藥物的患者應盡量避免使用利奈唑胺，以免發(fā)生5-羥色胺綜合征;如需使用，應盡量先停用5-羥色胺能藥物至少2 周[41]。（2）利福平可使利奈唑胺的血藥濃度降至治療水平以下，從而導致治療失敗;此外，在此時增加劑量或停藥均不能使利奈唑胺達到有效治療濃度[42]。（3）CYP3A誘導劑可加快利奈唑胺的清除[14]。（4）聯(lián)用P-糖蛋白誘導劑（如左甲狀腺素），可降低利奈唑胺的血藥濃度;而聯(lián)用P-糖蛋白抑制劑（如克拉霉素、某些質(zhì)子泵抑制劑），則可增加利奈唑胺的血藥濃度。

2.4 復雜/耐藥菌感染

標準劑量的利奈唑胺可滿足大多數(shù)MIC≤1 mg/L致病菌感染患者的治療需求[38]。但也有研究表明，隨著近年來多重耐藥菌、廣泛耐藥菌臨床檢出率的日益升高，當致病菌MIC為2 mg/L時，無論患者（包括CRRT患者）是否危重，標準劑量利奈唑胺的治療達標率幾乎為0[43-44]。模擬研究結果建議將給藥劑量調(diào)整至600 mg，q8 h～q6 h 或900 mg，q12 h[45-46]。對于顱內(nèi)感染等復雜感染，除增加給藥劑量、頻次外，也可以考慮延長輸注時間，甚至可以采用持續(xù)輸注的給藥方式。當致病菌MIC≥4 mg/L 時，任何劑量的利奈唑胺都難以達到預期治療效果[47]。

3 個體化用藥策略

3.1 限制過度使用

由于利奈唑胺處方數(shù)量的增加，尤其過度使用和誤用的增多，加速了利奈唑胺耐藥菌株的出現(xiàn)和傳播[48]。兩項用藥合理性調(diào)查研究結果顯示，利奈唑胺處方不合理率分別達到33%和52%[49-50]。這警示臨床應加強藥物使用管理，具體措施包括嚴格把握藥物使用適應證、減少不必要的經(jīng)驗性用藥、適時降級治療、探索替換應用其他窄譜抗菌藥物的可能性等[51]。

3.2 加強用藥監(jiān)護

骨髓抑制是利奈唑胺的主要不良反應之一，常導致患者治療終止;此外，在利奈唑胺治療期間，有48.4%的患者發(fā)生血小板減少癥，10.4%的患者出現(xiàn)貧血。因此，若使用利奈唑胺超過7 d，臨床應每周監(jiān)測患者的血小板計數(shù)和血紅蛋白水平，尤其是治療初期血小板計數(shù)低的患者[32，52];若使用利奈唑胺超過28 d，臨床還應進行常規(guī)眼科檢查、神經(jīng)系統(tǒng)評估、血乳酸監(jiān)測等[53]。

3.3 合理選擇用藥劑量

依據(jù)現(xiàn)有藥動學/藥效學循證研究結果，科學設計初始利奈唑胺治療方案，可提升患者臨床治療的有效性和安全性。雖然，用藥劑量因危重患者的不同生理/病理狀況而異，但大多數(shù)危重患者血漿藥物濃度水平是偏低的。因此，建議在使用利奈唑胺時，臨床應借鑒循證研究結果，通過增加用藥劑量或給藥頻次、延長輸注時間等手段來提高利奈唑胺的治療達標水平，改善患者的抗感染治療效果[54]。為避免相關不良反應的發(fā)生，危重患者也可考慮采用持續(xù)輸注利奈唑胺的治療方式[55]。

3.4 開展治療藥物監(jiān)測

治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）是一種臨床用藥策略，是利用現(xiàn)代化測試手段，定量分析患者的藥物暴露量，再結合患者的治療反應，協(xié)助臨床調(diào)整用藥方案，以最大限度地提高療效、降低毒性反應[56]。危重患者利奈唑胺血藥濃度個體間差異可達20倍，但大多數(shù)醫(yī)師并沒有依據(jù)TDM結果及時調(diào)整用藥劑量，即使存在明顯的利奈唑胺過量暴露[10]。有研究證實，基于TDM結果的劑量調(diào)整可明顯降低患者的治療失敗率，并保證腎損傷患者的治療效果，減少血小板降低和乳酸酸中毒等不良反應的發(fā)生風險[25，31，57]。關于cmin上限閾值，各研究結果并不一致，但總體上認可將cmin設定為8 mg/L[20-21，58]。對于危重患者，建議臨床在連續(xù)用藥第3天時，于給藥前抽取患者血樣并檢測利奈唑胺及其代謝產(chǎn)物的血藥濃度，將TDM目標cmin設為2～8 mg/L[5]。

4 結語

危重患者不同于普通患者，其自身常伴隨復雜的生理/病理改變，包括生理因素（如年齡、體質(zhì)量、基因多態(tài)性）、病理因素（如膿毒癥、肝腎功能損傷、CRRT等臟器替代治療）、藥物相互作用和復雜/耐藥菌感染等。這些因素主要通過影響藥物分布和清除兩個過程來顯著改變利奈唑胺原有的藥動學/藥效學參數(shù)。在使用利奈唑胺時，臨床應加強對這一特殊群體的綜合評估，除適當減少肝/腎功能損傷患者的用藥劑量外，還需在其他情況下多考慮適當增加用藥劑量。用藥后，為避免藥物暴露過量或不足，臨床應加強用藥監(jiān)護，尤其應利用好TDM這一重要手段。