分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生甲狀旁腺功能減退的影響因素研究

盧順利，于建平，李洪濤，陳為凱，李安東，陳超，何清遠，韓曉鵬，*

甲狀腺癌是常見的內分泌腫瘤之一，發(fā)病率仍逐年增長，在全球腫瘤發(fā)病率中排第九位［1］，以分化型甲狀腺癌為主，約占甲狀腺癌的95%，包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡癌（FTC）［2］。目前，對于分化型甲狀腺癌的治療仍以手術為主，雖然行甲狀腺癌根治術可降低腫瘤的復發(fā)率，但是也增加了并發(fā)癥發(fā)生率，尤其是術后甲狀旁腺功能減退（hypoparathyroidism，HP），簡稱甲旁減。有研究報道，甲狀腺癌根治術后HP發(fā)生率為0.5% ～65.0%［3-4］；還有研究顯示，暫時性HP的發(fā)生率為0.3% ～49.0%，永久性HP的發(fā)生率為0 ～13%［5］。雖然各研究結果有所不同，但說明了甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP的風險很高，面對如此高的HP發(fā)生率，本研究回顧性分析分化型甲狀腺癌并行甲狀腺癌根治術患者的臨床資料，探討術后發(fā)生HP的相關危險因素，為臨床預防提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年6月至2020年12月在中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院行甲狀腺癌根治術（甲狀腺全切除或近全切除+單或雙側淋巴結清掃）的分化型甲狀腺癌患者〔手術前后均行血清甲狀旁腺激素（PTH）監(jiān)測〕166例，手術由普外科同一治療組完成。本研究經研究對象或其家屬知情同意并得到醫(yī)院倫理委員會批準（2017KYLL046），符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 納入、排除標準以及HP標準 納入標準：（1）術前血鈣及甲狀旁腺功能正常；（2）行甲狀腺癌根治術；（3）經術后病理證實為分化型甲狀腺癌；（4）病歷資料完整。排除標準：（1）患有腎功能不全、急性胰腺炎、代謝異常；（2）既往有頸部手術病史；（3）存在手術禁忌證。HP標準：術后24 h任意1次PTH＜15.00 ng/L或血鈣＜2.00 mmol/L（參考范圍分別為15.00 ～65.00 ng/L和2.00 ～2.60 mmol/L）診斷為暫時性HP；若出現(xiàn)上述情況給予口服補充鈣劑+骨化三醇或靜脈滴注葡萄糖酸鈣，術后6個月以上血清PTH水平仍＜15.00 ng/L或血鈣＜2.00 mmol/L，患者終生依賴替代治療，即認定為永久性 HP［6-7］。

1.3 手術方法

1.3.1 傳統(tǒng)手術 取胸骨上切跡上兩橫指處4 cm的弧形手術切口，逐層游離皮下脂肪、切斷頸闊肌，分離被膜，暴露腫瘤后行完整切除，同時行淋巴結清掃，期間注意保護甲狀旁腺及神經，手術范圍及清掃按照指南［8］，術后常規(guī)止血、引流及縫合。

1.3.2 腔鏡手術 采取雙側乳腺腋窩或單側乳腺腋窩入路，手術切除范圍、淋巴結清掃范圍大致與開放性手術一致。

1.3.3 達芬奇機器人手術 選擇雙側乳房及右側腋窩下入路，手術操作按照2016年《機器人手術系統(tǒng)輔助甲狀腺和甲狀旁腺手術專家共識》［9］進行。

1.4 觀察指標 記錄患者的性別、年齡、體質指數(shù)（BMI）、腫瘤部位、腫瘤直徑、病灶血供、是否被膜侵犯、手術方式、淋巴結清掃范圍、是否使用納米碳、是否甲狀旁腺誤切、術前和術后PTH和血鈣水平監(jiān)測以及隨訪。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據，計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料的分析采用χ2檢驗；使用多因素Logistic回歸分析探究分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后HP的發(fā)生情況 166例患者中，術后HP發(fā)生率為28.31%（47/166），暫時性HP發(fā)生率為21.68%（36/166），永久性HP發(fā)生率為6.63%（11/166）；24例患者術后同時出現(xiàn)血鈣和PTH降低，3例患者術后僅出現(xiàn)PTH降低，20例患者術后僅出現(xiàn)血鈣降低。

2.2 術后發(fā)生HP的影響因素

2.2.1 單因素分析 甲狀旁腺功能正常和HP者BMI、腫瘤大小、病灶血供、甲狀旁腺是否誤切比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；甲狀旁腺功能正常和HP者性別、年齡、腫瘤部位、有無被膜侵犯、手術方式、淋巴結清掃范圍、是否使用納米碳比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP的單因素分析Table 1 Univariate analysis of parathyroid hypothyroidism in patients with differentiated thyroid carcinoma after radical thyroidectomy

2.2.2 多因素Logistic回歸分析 以分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后是否發(fā)生HP為因變量（賦值：是=1，否=0），以單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量作為自變量〔性別（賦值：男=1，女=0）、年齡（賦值：實測值）、腫瘤部位（賦值：單側=1，雙側=2）、有無被膜侵犯（賦值：有=1，無=0）、手術方式（賦值：傳統(tǒng)手術=1，腔鏡手術=2，達芬奇機器人手術=3）、淋巴結清掃范圍（賦值：單側=1，雙側=2）、是否使用納米碳（賦值：是=1，否=0）〕進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高齡、有被膜侵犯是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP的危險因素（P＜0.05），達芬奇機器人手術、使用納米碳是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP的保護因素（P＜0.05），見表 2。

表2 分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of parathyroid hypothyroidism in patients with differentiated thyroid carcinoma after radical thyroidectomy

3 討論

研究顯示，甲狀腺癌是臨床活動中常見的惡性腫瘤之一，雖為惡性腫瘤，但其惡性程度低、預后較好，尤其是分化型甲狀腺癌中的乳頭狀癌，被稱之為“最好的惡性腫瘤”［1，10］。隨著醫(yī)療技術的不斷發(fā)展，甲狀腺癌根治術的并發(fā)癥發(fā)生率降低，但術后HP的發(fā)生率卻變化不大，以至于嚴重影響醫(yī)患關系，因此對于甲狀腺癌根治術后HP的研究至關重要。本研究結果顯示，術后發(fā)生暫時性和永久性HP分別為36例（21.68%）、11例（6.63%），年齡、被膜侵犯、手術方式以及術中納米碳的應用是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP的影響因素，與既往研究也有相似之處［11-13］。如王文龍等［12］研究表明，行全甲狀腺切除術時，應用納米碳有助于降低術后HP的發(fā)生率；另一項研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌根治術中，病灶侵犯被膜是甲狀旁腺誤切的高危因素，應用納米碳有利于保護甲狀腺腺體或位于腺體內的甲狀旁腺［14］；雖然術后HP的危險因素各中心報道不盡相同，但是，影響術后HP的危險因素較多，可通過干預相關危險因素降低HP的發(fā)生率［15］。

本研究發(fā)現(xiàn)，被膜侵犯是術后發(fā)生HP的主要危險因素。甲狀旁腺常附著于甲狀腺背面，一般為4枚，上下各2枚，左右對稱，但其位置與數(shù)量在實際中存在差異［16］，甲狀旁腺位于甲狀腺真假被膜之間，當行甲狀腺切除時，要求術者在真假被膜之間的狹小空間內進行操作，而被膜組織受到腫瘤細胞侵犯時，使得手術難度增大，術后HP風險增加，本研究結果符合上述觀點。近些年，針對甲狀腺被膜侵犯術后引起的HP，學者們提出了超精細被膜解剖技術［17-18］，是通過在狹小的甲狀腺固有被膜中進行精細操作，最大程度保留甲狀旁腺及其血供，該技術的應用有助于降低被膜侵犯引起的HP，但也存在不足之處，手術視野狹小以及術者視力有限和手部的自然顫抖均影響精細操作。

本研究結果顯示，高齡是術后發(fā)生HP的獨立危險因素，多項研究證實，在分化型甲狀腺癌中，隨著年齡的增長，腫瘤的死亡風險會逐步增加，因此將年齡作為甲狀腺癌疾病特異性存活率的獨立預測因素［11，19］。日本學者發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的首次發(fā)病很可能發(fā)生在嬰兒期，隨著年齡增長，中年以后很容易發(fā)生致死性甲狀腺癌［20］。此外美國癌癥聯(lián)合委員會第七版和第八版的甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)中年齡切點值發(fā)生改變，但不難看出，在甲狀腺癌進展期時，年齡越大，腫瘤分期越高，其死亡風險越大。這些研究表明，隨著年齡的增長，甲狀腺癌可能會從惰性變?yōu)檫M展期或者惡性程度更高。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡的增長會增加甲狀腺癌根治術后HP的發(fā)生率，可能與甲狀腺癌惡性程度增加、侵襲性增強有關，導致腫瘤細胞侵襲甲狀旁腺周邊組織，因此年齡可能是影響HP的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，術中應用納米碳可降低術后HP的發(fā)生率。近些年，納米碳混懸液作為一種新型的淋巴結示蹤劑備受推崇，其原理是利用納米碳混懸液對淋巴系統(tǒng)的高度趨向性，且不易進入毛細血管，可將甲狀腺腺體及周圍淋巴結黑染，但不會使甲狀旁腺、甲狀腺血管和喉返神經著色，利用其“負顯影”的特性，從而能夠有效地保護甲狀旁腺組織。這并不意味著納米碳混懸液能從根本上消除手術帶來的HP并發(fā)癥，在本研究中，有10例患者使用納米碳混懸液后仍出現(xiàn)了術后暫時性的HP，其中7例有甲狀旁腺誤切，這說明納米碳混懸液不能黑染所有的淋巴結，之前文獻也有類似的報道［21］，再加上甲狀旁腺與淋巴結易混淆，所以納米碳混懸液在甲狀旁腺的保護中起著輔助術者的作用。

有研究顯示，開放性手術相對微創(chuàng)甲狀腺切除術對患者正常組織、血管及神經損傷程度更顯著，因此增加患者術后HP發(fā)生風險［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，達芬奇機器人手術方式是HP的重要保護因素，而腔鏡手術方式卻無統(tǒng)計學意義，可能與納入的樣本量較少有關。達芬奇機器人手術方式屬于當前先進的內窺鏡系統(tǒng)，其不僅可放大手術視野，而且具有三維立體高分辨率影像，加之機械臂可濾除術者雙手抖動，同時可實現(xiàn)關節(jié)的靈活轉動，有利于術者在窄小空間進行精細的操作。機器人手術方式將彌補超精細被膜解剖在操作上的困難，兩者相結合，能最大限度地保留甲狀旁腺及其血供，更大程度降低HP發(fā)生率。

本研究具有一定局限性，首先，本研究屬于單中心回顧性研究，同時部分患者來源于部隊，年齡、BMI、性別等數(shù)據可能存在一些偏倚；其次，由于達芬奇機器人手術方式的流行以及院內的引進，在微創(chuàng)手術的選擇上，很多患者選擇達芬奇機器人手術方式，致使腔鏡手術病例數(shù)較少，可能造成一些偏倚；再次，本研究病例數(shù)有限且隨訪時間較短。針對研究的局限性，需要進行多中心大樣本長期隨訪研究。

總之，被膜侵犯以及年齡增長是分化型甲狀腺癌患者行甲狀腺癌根治術后發(fā)生HP的重要危險因素，臨床可通過以達芬奇機器人手術方式為基礎，術者采用甲狀腺的超精細被膜解剖技術以及術中納米碳的應用，有助于降低術后HP的發(fā)生風險。

作者貢獻：盧順利、韓曉鵬提出研究思路、設計研究方案、數(shù)據解讀、撰寫論文及論文修訂；盧順利、李安東、陳超、何清遠負責數(shù)據收集及統(tǒng)計學分析；于建平、李洪濤、陳為凱、韓曉鵬負責文章的質量控制及審校、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。