豐富環(huán)境對慢性低灌注性認(rèn)知障礙保護作用的機制研究進展

劉環(huán)環(huán)，高靜，蘇凱奇，馮曉東，*

慢性低灌注（chronic cerebral hypoperfusion，CCH）又稱慢性腦缺血（chronic cerebral ischemia，CCI），指大腦的血流量長期處于低灌注狀態(tài)，是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）患者普遍存在的一種病理生理狀態(tài)。CCH已被確定為是認(rèn)知障礙發(fā)展至關(guān)重要的初始條件之一［1］。目前研究表明，腦灌注不足引起的能量代謝紊亂、神經(jīng)膠質(zhì)激活、細(xì)胞自噬及凋亡、氧化應(yīng)激、神經(jīng)元損傷和白質(zhì)病變是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的病理生理機制。因此，預(yù)防和減輕低灌注引起的腦組織損害是改善認(rèn)知障礙的重要措施。

豐富環(huán)境（environmental enrichment）指與標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境相比，通過增加物理刺激、社交活動、感覺刺激、探索及引入新刺激等方式以增強治療目標(biāo)的感覺、知覺和社會交往能力［2］。大量動物研究表明，豐富環(huán)境干預(yù)能減輕CCH造成的腦組織損傷，促進缺血腦區(qū)的神經(jīng)生長和功能恢復(fù)［3］，但具體的作用機制仍未清楚，故本文將對豐富環(huán)境在CCH引起的認(rèn)知障礙中發(fā)揮的保護作用的可能機制進行總結(jié)，以期為CCH導(dǎo)致的認(rèn)知障礙的研究和治療提供新的思路。

本文以“豐富環(huán)境、富集環(huán)境、慢性低灌注、慢性腦低灌注、阿爾茨海默病、血管性癡呆、腦卒中、自噬、氧化應(yīng)激、血-腦脊液屏障、表觀遺傳、突觸可塑性”為中文關(guān)鍵詞和“Environmental environment、chronic cerebral hypoperfusion、CCH、chronic cerebral ischemia、CCI、Cognitive impairment、Cognitive dysfunction、Alzheimer's disease、AD、Vascular dementia、VaD、Stroke、Autophagy、Oxidative stress、Bloodbrain barrier、Epigenetics、Synaptic plasticity”為英文關(guān)鍵詞，檢索PubMed、Web of Science、EMBase、Cochrane Library、EBSCO、SinoMed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普網(wǎng)；檢索時間為建庫至2021年12月；文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性低灌注與認(rèn)知障礙有關(guān)的臨床研究、基礎(chǔ)研究和文獻研究；文獻的排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻、無法獲取全文和數(shù)據(jù)的文獻、質(zhì)量較差及陳舊的文獻等。

1 豐富環(huán)境發(fā)揮保護作用的機制

1.1 豐富環(huán)境調(diào)控細(xì)胞自噬 自噬是一種溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)蛋白降解，主要包括自噬小體形成、自噬小體與溶酶體融合、溶酶體內(nèi)自噬小體降解，這一過程被稱為自噬通量［4］。其中溶酶體降解途徑在細(xì)胞生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用，包括適應(yīng)代謝應(yīng)激、清除危險物質(zhì)（蛋白質(zhì)聚集體、受損的細(xì)胞器、細(xì)胞內(nèi)病原體）、分化和發(fā)育過程中的更新以及預(yù)防基因組損傷等這些功能，與感染、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、血管性疾病衰老和自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［5］。

CCH通過上調(diào)自噬通量相關(guān)蛋白的表達，增加自噬空泡的形成，而自噬過度激活誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元死亡是造成缺血后認(rèn)知障礙發(fā)生的重要途徑［6］，因此，調(diào)控相關(guān)自噬蛋白的表達，避免自噬過度激活是改善認(rèn)知損傷的有效方法。動物研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境不僅能通過上調(diào)大鼠大腦中動脈閉塞半暗帶區(qū)自噬/溶酶體通路中Beclin-1的表達和微管相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值啟動自噬過程，還能增強溶酶體相關(guān)膜蛋白-1、組織蛋白酶-B、組織蛋白酶-D的溶酶體活性，降低泛素和p62的表達，促進自噬體與溶酶體的融合，進而加強自噬活性和自噬降解，減輕腦缺血/再灌注造成的神經(jīng)損傷［7］。

1.2 豐富環(huán)境調(diào)控表觀遺傳機制 表觀遺傳機制包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化和microRNA（miRNA），在不改變DNA序列的情況下產(chǎn)生可遺傳的表型變化。由表觀遺傳學(xué)控制的基因出現(xiàn)異常的表達模式是導(dǎo)致自身免疫性疾病、癌癥和神經(jīng)退行性疾病的重要因素。

1.2.1 DNA甲基化 DNA甲基化是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（Dnmts）將甲基部分添加到位于CpG二核苷酸內(nèi)的胞嘧啶的過程，在調(diào)節(jié)基因表達中起著重要作用。大量研究表明，DNA甲基化調(diào)節(jié)的神經(jīng)元基因表達與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)［8-9］。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境因素能夠以基因/啟動子特異性方式促進 DNA 甲基化的變化，上調(diào)Dnmts在神經(jīng)元中的表達，增加海馬基因DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3、組蛋白脫乙酰酶基因、沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶（silent information regulator factor 2-related enzyme 1，SIRT）2及SIRT6的甲基化而增強海馬突觸的可塑性，改善老化小鼠傾向8（SAMP8）模型小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙［10］。

1.2.2 組蛋白乙?；?組蛋白乙?；鞘芙M蛋白乙酰酶和組蛋白去乙酰酶調(diào)控的一種翻譯修飾，主要發(fā)生在組蛋白3和組蛋白4的N末端賴氨酸殘基ε氨基上［11］。染色質(zhì)控制的組蛋白乙?；茉黾有碌鞍踪|(zhì)的形成和突觸可塑性，在學(xué)習(xí)和記憶的形成及維持中發(fā)揮著重要作用。NEIDL等［12］發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境可通過誘導(dǎo)組蛋白乙酰酶的整體活性并抑制組蛋白去乙酰酶的活性，提高背側(cè)海馬組蛋白H3和H4乙?；剑M而調(diào)控腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）啟動子Ⅰ，增加BDNF在海馬中的表達而增強海馬的突觸可塑性，改善因衰老引起的認(rèn)知缺陷。此外，豐富環(huán)境也能逆轉(zhuǎn)磷酸化的環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cyclic AMP response-element binding protein，p-CREB）和其結(jié)合蛋白水平下降的問題，增強GluN2B基因啟動子組蛋白乙?；潭?，從而增加海馬GluN2B mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白表達，增強基底前腦-海馬膽堿能回路中與膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）基因M啟動子結(jié)合的組蛋白H3乙酰化，提高乙酰膽堿（Ach）和ChAT在基底前腦-海馬膽堿能回路的表達，維持乙?；€(wěn)態(tài)，減輕認(rèn)知障礙［11，13］。

1.2.3 miRNA miRNA是一種通過靶向mRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控基因表達的非編碼小RNA分子家族中的一員，能在細(xì)胞水平上調(diào)控復(fù)雜的生物網(wǎng)絡(luò)，其具有轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達的功能，并參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。越來越多的研究表明，miRNA可通過調(diào)控多種基因的表達影響學(xué)習(xí)和記憶能力，在認(rèn)知功能的正常發(fā)揮中扮演著重要角色，其異常表達是導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的重要因素。

miR-134是一種受Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶的SIRT1負(fù)調(diào)控的腦特異性miRNA，在調(diào)節(jié)突觸可塑性中起關(guān)鍵作用［14］。QIAN等［15］發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境能通過激活海馬中SIRT1/miR-134信號通路，增強其下游效應(yīng)分子BDNF和突觸可塑性相關(guān)蛋白突觸后致密物質(zhì)95（PSD-95）及突觸蛋白（SYN）的表達，增加樹突棘的密度和分支數(shù)量，增厚突觸后密度等促進海馬突觸結(jié)構(gòu)的可塑性改善，進而減輕慢性不可預(yù)測的壓力造成的抑郁行為和認(rèn)知缺陷。

miR-132是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)特征明確的miRNA之一，被認(rèn)為是神經(jīng)元健康的多因素調(diào)節(jié)器，其除了能促進樹突樹枝化和神經(jīng)突生長及增加樹突棘的寬度，還能控制tau蛋白的代謝和整體神經(jīng)元活力。敲除miR-132基因會損害小鼠的突觸傳遞和可塑性，降低小鼠的學(xué)習(xí)和記憶力［16］。研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境能改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)、記憶能力，其機制為豐富環(huán)境通過上調(diào)miR-132，抑制組蛋白脫乙酰基酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）的表達進而減少淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）加工和tau蛋白磷酸化，并誘導(dǎo)海馬長時程增強（long-term potentiation，LTP）和防止Aβ低聚物抑制長時程增強，增強海馬的突觸可塑性［17］。

此外，豐富環(huán)境不僅能增加蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠額葉突觸可塑性相關(guān)miRNA水平，刺激內(nèi)源性骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞分泌外泌體miR-146a，抑制白介素1受體相關(guān)激酶（interleukin 1 receptor-associated kinases，IRAK1）、核因子κB（NF-κB）和腫瘤壞死因子α在星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達，減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)，預(yù)防糖尿病引發(fā)的認(rèn)知障礙［18-19］。

1.3 豐富環(huán)境抑制氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病和正常衰老過程的主要介質(zhì)，參與了多種疾病的發(fā)展過程。長期的CCH會導(dǎo)致線粒體功能障礙和氧化代謝紊亂，致使線粒體不斷產(chǎn)生活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS的過多產(chǎn)生會導(dǎo)致大分子（包括DNA、蛋白質(zhì)和膜脂）累積、氧化、損傷，最終造成神經(jīng)元死亡［20］。因此，采取積極有效的干預(yù)方式抑制氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)能減輕神經(jīng)功能的損傷。有研究顯示，豐富環(huán)境可以改善氧化應(yīng)激和降低炎性反應(yīng)，限制心血管危險因素，改善內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)、情緒和認(rèn)知［21］。

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）-抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant response element，ARE）/NF-κB信號通路是調(diào)控氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的重要途徑。研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可通過激活Nrf2-ARE信號通路，增加海馬組織中Nrf2mRNA、血紅素加氧酶 -1和醌氧化還原酶-1基因的表達，降低丙二醛（MDA）的水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平，減少ROS的產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)帶來的神經(jīng)損害。同時，豐富環(huán)境也能激活NF-κB的炎癥信號通路，抑制NOD樣受體蛋白-3炎性小體活化，下調(diào)海馬CD68和NLRP3炎性小體相關(guān)蛋白的表達，降低白介素（IL）-1β和IL-18水平，緩解脂多糖小鼠的認(rèn)知障礙［22-23］。

1.4 豐富環(huán)境保護血-腦脊液屏障 血-腦脊液屏障由大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞足突、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接和基底膜組成，其能限制經(jīng)血液傳播的神經(jīng)毒素進入大腦，且有助于消除內(nèi)部產(chǎn)生的有害物質(zhì)，從而避免神經(jīng)元損傷，并維持大腦微環(huán)境穩(wěn)定，對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常功能至關(guān)重要［24］。血-腦脊液屏障損傷是CCH誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙的關(guān)鍵病理、生理因素［25］。因此，維持和加強血-腦脊液屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性被認(rèn)為是改善CCH后認(rèn)知功能的一種有前景的策略。

緊密連接是維持血-腦脊液屏障完整性的重要腦微血管內(nèi)皮特性。CCH后緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1、Claudin-5和occludin的表達降低，而調(diào)節(jié)這些蛋白可以降低CCH誘導(dǎo)的血-腦脊液屏障通透性過高，進而改善認(rèn)知障礙。研究發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境可通過持續(xù)激活內(nèi)皮細(xì)胞中Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路，增加血-腦脊液屏障緊密連接相關(guān)蛋白ZO-1和Claudin-3的表達，并抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的表達，降低其對緊密連接蛋白的降解，減輕血-腦脊液屏障超微結(jié)構(gòu)的損傷［26］。

極低的囊泡胞吞率是維持血-腦脊液屏障完整性的另一個重要的腦微血管內(nèi)皮特性，其對于維持血-腦脊液屏障的屏障功能至關(guān)重要，而周細(xì)胞調(diào)控的因子超家族結(jié)構(gòu)域（major facilitator super family domain containing 2a，Mfsd2a）蛋白是維持這種作用的關(guān)鍵。QU等［27］研究血-腦脊液屏障功能的時空發(fā)育時發(fā)現(xiàn)，Mfsd2a影響血-腦脊液屏障形成的整個過程，基因消融Mfsd2a會導(dǎo)致從胚胎期到成年期血-腦脊液屏障滲漏，而不破壞緊密連接。CCH造成Mfsd2a表達降低，囊泡數(shù)量、增強囊泡胞吞率增加，進而升高血-腦脊液屏障通透性，加重神經(jīng)功能損傷。目前，雖沒有研究發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境是否會影響Mfsd2a的表達、改變囊泡的胞吞率以調(diào)節(jié)血-腦脊液屏障的功能，但電鏡檢查結(jié)果顯示豐富環(huán)境能減少腦缺血引起的毛細(xì)血管內(nèi)皮小泡數(shù)量、降低周細(xì)胞覆蓋率、減輕基底膜的累積厚度和星形細(xì)胞末梢的水腫，改善血-腦脊液屏障在毛細(xì)血管中的缺血性損傷［28］。

1.5 豐富環(huán)境促進神經(jīng)和血管重建 神經(jīng)和血管重建是CCH后各種腦組織損傷重建的過程，主要包括血管生成和神經(jīng)發(fā)生。血管生成和神經(jīng)發(fā)生是神經(jīng)血管重建的生理學(xué)基礎(chǔ)，在損傷組織修復(fù)和各功能障礙的康復(fù)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

1.5.1 血管生成 血管生成指從已有的血管形成新的微血管，是修復(fù)損傷血管的主要方式，受多種促血管生成因子的調(diào)節(jié)。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是最重要的血管生成因子，在促進內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、增殖、遷移、分化、存活和毛細(xì)血管形成中發(fā)揮重要作用［29］。VEGF通過影響血管內(nèi)皮生長因子1（Ang-1）和血管內(nèi)皮生長因子2（Ang-2）以調(diào)節(jié)血管生成［30］。Ang-1是來源于周細(xì)胞的旁分泌信號，在血管發(fā)育后期能促進其成熟和穩(wěn)定；Ang-2是Ang-1的內(nèi)源性拮抗劑，主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達，其過表達能增加血管生成過程中的不穩(wěn)定性因素［31］。研究表明，豐富環(huán)境能增加VEGF和Ang-1的蛋白表達，并抑制Ang-2的表達，而Ang-1表達的增加和VEGF的內(nèi)源性刺激的協(xié)同作用能緩解內(nèi)皮功能障礙、上調(diào)內(nèi)源性一氧化氮合酶、促進祖細(xì)胞的增殖和分化、誘導(dǎo)內(nèi)源性血管的生成［32］。磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、分化和葡萄糖代謝的重要信號通路，由一系列蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子組成，而糖原合成酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK-3）和β-catenin是其重要的下游效應(yīng)分子，其對血管神經(jīng)的有益作用已得到證實。研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境能通過激活PI3K-Akt通路誘導(dǎo)其下游效應(yīng)蛋白GSK-3α/β在Ser21/9處磷酸化，導(dǎo)致GSK-3失活并減弱β-catenin磷酸化，促進內(nèi)皮細(xì)胞遷移、毛細(xì)血管形成等修復(fù)缺血造成的血管損傷［28］。

1.5.2 神經(jīng)發(fā)生 神經(jīng)發(fā)生是從內(nèi)源性神經(jīng)干/祖細(xì)胞產(chǎn)生新的功能性神經(jīng)元的過程，這對于修復(fù)受損的腦組織至關(guān)重要。室管膜下區(qū)產(chǎn)生的神經(jīng)母細(xì)胞向損傷部位定向遷移是修復(fù)成年腦損傷的重要方式，其受各種引導(dǎo)因子的調(diào)控，如信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription-3，STAT3）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）、VEGF和鈣蛋白酶 1等［33］。STAT3是轉(zhuǎn)錄因子STAT蛋白家族的成員，可協(xié)調(diào)和整合細(xì)胞外的刺激信號，并參與多種細(xì)胞類型的生長和分化。STAT3介導(dǎo)了CNTF的抑制，而內(nèi)源性CNTF可刺激室管膜下區(qū)正常神經(jīng)母細(xì)胞的形成，促進成年中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)發(fā)生［34］。研究表明，豐富環(huán)境通過抑制鈣蛋白酶1的活性，增加缺血腦區(qū)磷酸化信號傳感器和轉(zhuǎn)錄激活因子3（p-STAT3）的表達，進而激活缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）/VEGF信號通路而促進活化星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生和分泌高遷移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB1）。星形細(xì)胞HMGB1能促進神經(jīng)前體細(xì)胞增殖和神經(jīng)元分化，最終促進缺血后各神經(jīng)功能障礙的恢復(fù)［35］。

Netrin-1和Slit-2是具有吸引和排斥性的軸突引導(dǎo)因子，在血管生成和神經(jīng)新生中起著至關(guān)重要的作用。ZHAN等［28］對軸突引導(dǎo)因子的檢測發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境干預(yù)能增加卒中大鼠梗死區(qū)周圍組織中Netrin-1/DCC 和Robo-1/Slit-2 表達，該結(jié)果表明軸突引導(dǎo)信號可能參與腦缺血損傷后豐富環(huán)境誘導(dǎo)的血管生成和神經(jīng)發(fā)生。

綜上發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可通過不同的途徑參與腦損傷后神經(jīng)和血管的再生過程，促進損傷血管神經(jīng)的重建。

1.6 豐富環(huán)境增強突觸可塑性 突觸可塑性是指神經(jīng)元連接強度的活動依賴性變化，長期以來被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶的重要組成部分，主要包括突觸結(jié)構(gòu)的可塑性和突觸傳遞功能的可塑性。

1.6.1 突觸結(jié)構(gòu)的可塑性 突觸結(jié)構(gòu)的可塑性是指新的突觸聯(lián)系和新的傳遞功能建立的過程，主要表現(xiàn)在突觸活性區(qū)數(shù)量與面積的改變、突觸間隙的變化以及各種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變。神經(jīng)生長因子和突觸可塑性相關(guān)蛋白是調(diào)控這一過程的重要神經(jīng)遞質(zhì)，如BDNF，其是大腦中分布最廣泛的神經(jīng)生長因子，與BDNF高親和力受體原肌蛋白相關(guān)激酶B（tropomysin related kinase B，TrKB）相結(jié)合能調(diào)控神經(jīng)元的分化、突觸的發(fā)生和可塑性［36］。大量研究表明，嚙齒動物暴露于豐富環(huán)境中可以提高其學(xué)習(xí)和記憶能力［37］，該作用機制是上調(diào)BDNF的表達，促進其與高親和力受體TrKB的結(jié)合，進一步激活BDNF-ERK信號通路，增加海馬區(qū)突觸相關(guān)性蛋白GAP-43、GluA1、Homer-1b/c的表達，促進突觸的發(fā)生和軸樹突的生長發(fā)育［38-39］。

1.6.2 突觸傳遞功能的可塑性 突觸傳遞功能的可塑性是指突觸的反復(fù)活動引起的傳遞效率的升高和降低，包括LTP和長時程抑制（long-term depression，LTD），被認(rèn)為是學(xué)習(xí)、記憶形成的基礎(chǔ)，是記憶過程中神經(jīng)元電生理活動的客觀指標(biāo)［40］。LTP的形成和維持受突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸后相關(guān)受體的共同作用，主要包括谷氨酸、突觸后致密物質(zhì)等，其中谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的內(nèi)源性興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其受體之一N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的關(guān)鍵物質(zhì)，也是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵遞質(zhì)［41］。研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境能上調(diào)LTP依賴性受體NMDAR的表達，提高神經(jīng)元內(nèi)Ca2+水平，并啟動下游AID基因表達，促進AID釋放激活素ActA。反之，ActA又能增加海馬神經(jīng)元內(nèi)Ca2+向突觸后膜內(nèi)流，促進NMDAR磷酸化并誘導(dǎo)LTP增強，參與突觸可塑性的調(diào)控［42］。

目前雖已有大量研究證實短期或周期性的暴露在豐富環(huán)境中能夠顯著增加CA1區(qū)和齒狀回中棘突的數(shù)量、樹突的分支、誘導(dǎo)LTP、降低LTD幅度和增加Schaffer細(xì)胞側(cè)支通路的連接等，以增強細(xì)胞興奮性和突觸傳遞性，但長期處于豐富環(huán)境時是否具有同樣的作用仍值得進一步探索。

2 豐富環(huán)境在認(rèn)知障礙中的應(yīng)用

2.1 AD AD是以2種錯誤折疊的蛋白質(zhì)β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白沉積為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病，是造成癡呆的首要病因［1］。Aβ和tau蛋白的積累與神經(jīng)炎癥、糖代謝紊亂、自噬功能障礙和遺傳表觀機制等密切相關(guān)［41］。研究表明，環(huán)境因素變化導(dǎo)致的遺傳表觀機制的改變是造成與記憶相關(guān)的基因異常轉(zhuǎn)錄的重要原因［43］。豐富環(huán)境作為較好改變的飼養(yǎng)環(huán)境，其對AD的治療作用已在動物實驗中得到證實［44-45］。研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境能抑制缺血引起的淀粉樣前體蛋白（β-amyloid precursor protein，βAPP）細(xì)胞毒片段的表達，降低Aβ負(fù)荷和減少Aβ積累，并提高Aβ降解內(nèi)肽酶的水平，減少Aβ沉積和加速現(xiàn)有Aβ沉積的清除，改善腦缺血誘導(dǎo)癡呆大鼠的學(xué)習(xí)與認(rèn)知能力［44］。GRI?áN-FERRé等［45］研究發(fā)現(xiàn)，8周的豐富環(huán)境干預(yù)能提高5xFAD小鼠的空間記憶和識別記憶能力，其機制為豐富環(huán)境改變DNA的甲基化和組蛋白乙?；?，抑制β-c末端片段和tau蛋白的過度磷酸化，促進BDNF、突觸可塑性相關(guān)蛋白PSD-95和SYN的表達，增強神經(jīng)的可塑性。此外，NAKANO等［46］研究發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境能通過上調(diào)血清中γ干擾素（IFN-γ）的水平，增強外泌體miR-146a在脈絡(luò)叢的分泌。miR-146a是具有抗炎作用的miRNA，其通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)NF-κB信號通路，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型的極化，改善AD小鼠的認(rèn)知情況。

綜上發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境可通過多種途徑改善AD引起的認(rèn)知缺陷，但其對Aβ沉積的影響存在分歧。JANKOWSKY等［47］觀察到在廣泛突觸活性的影響下，豐富環(huán)境可增加轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠中Aβ的積累；SALMIN等［48］也發(fā)現(xiàn)豐富環(huán)境對不同年齡AD模型大鼠中Aβ的影響也存在差異。故今后應(yīng)對豐富環(huán)境在不同的動物模型和各年齡段的作用機制進行探索。

2.2 VaD VaD主要由CCH引起。腦血流減少引起的CCH會導(dǎo)致腦組織缺氧而激活膠質(zhì)細(xì)胞，造成免疫細(xì)胞浸潤和能量消耗，而這些變化引起的氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、血-腦脊液屏障破壞和谷氨酸興奮性毒性誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡和突觸活性變化是導(dǎo)致認(rèn)知和執(zhí)行功能下降的主要因素［49］。目前，在臨床上并未發(fā)現(xiàn)預(yù)防和治療這種神經(jīng)障礙的有效藥物。因此，非藥物治療和生活方式的改變對控制VaD至關(guān)重要。

作為生活方式改變的早期干預(yù)，豐富環(huán)境是一種廣泛應(yīng)用于動物研究的多靶點康復(fù)方法。研究發(fā)現(xiàn)，豐富環(huán)境通過NMDAR-Ca2+-ActA通路激活海馬和皮質(zhì)中ActA，活化的ActA不僅能上調(diào)NMDAR、NR2A和NR2B在海馬和皮質(zhì)中的表達，還能激活Wnt/β-catenin信號通路，增加突觸相關(guān)蛋白GAP43、SYN、PSD-95和MAP-2的表達，從而調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性的發(fā)生［43］。同時，豐富環(huán)境還能阻斷TLR4-p38MAPK 通路的激活，抑制toll樣受體4（TLR4）、髓系分化因子88（MYD88）和磷酸化的p38絲裂原活化蛋白激酶（p-p38MAPK）和促凋亡蛋白Bax的表達，減少腫瘤壞死因子α和IL-1β的分泌，減輕炎癥和凋亡對永久性雙側(cè)頸總動脈閉塞小鼠的神經(jīng)元和認(rèn)知的損傷［50］。此外，豐富環(huán)境也能改善腦微血管破碎、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，降低MMP-9表達和增加CCH后ZO-1表達，維持血-腦脊液屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性，改善CCH造成的認(rèn)知缺陷［51］。

2.3 腦卒中后認(rèn)知障礙 腦卒中后認(rèn)知障礙是缺血性腦卒中常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為記憶力減退、執(zhí)行功能下降、注意力、定向和言語功能障礙，嚴(yán)重影響患者康復(fù)訓(xùn)練的主動參與性，延長患者的住院時間，增加家庭經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和社會負(fù)擔(dān)。

缺血誘發(fā)的氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥、興奮性毒性、鈣超載、血-腦脊液屏障破壞及自噬和凋亡是造成神經(jīng)元死亡、導(dǎo)致腦卒中后認(rèn)知障礙的主要因素［52］。越來越多的研究表明，豐富環(huán)境可通過影響上述誘因減輕腦卒中后認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知缺陷。ZHAN等［28］在大鼠腦缺血后的2 ～7、8 ～14、15 ～30 d進行3階段的豐富環(huán)境治療后，MRI檢查發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)飼養(yǎng)環(huán)境相比，豐富環(huán)境能提高大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MACO）大鼠模型海馬和皮質(zhì)的存活質(zhì)量，增加大腦前動脈、同側(cè)頸內(nèi)動脈和前交通動脈血流，縮小腦梗死面積，改善MACO大鼠的神經(jīng)功能評分和學(xué)習(xí)記憶能力。

此外，豐富環(huán)境還能通過上調(diào)α7-煙堿乙酰膽堿受體（α7-nAChR）表達，激活膽堿能抗炎途徑和Nrf2-ARE信號通路抑制IL-1β、IL-6炎性因子的釋放，增加抗氧化物SOD、GSH的表達，減輕炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激造成的神經(jīng)元損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用［22，53］。

3 總結(jié)

綜上所述，豐富環(huán)境作為一種非藥物干預(yù)療法被廣泛地應(yīng)用于動物研究中，其原因是動物研究的飼養(yǎng)環(huán)境單調(diào)，便于通過多種方式構(gòu)建多元素的豐富飼養(yǎng)環(huán)境以改變傳統(tǒng)的飼養(yǎng)條件，增加動物生活的趣味性和新鮮感。但與動物單調(diào)的飼養(yǎng)環(huán)境相比，人類本身的生活環(huán)境就是豐富多彩的，要通過改變?nèi)祟惖纳瞽h(huán)境進行干預(yù)治療相對較困難，故豐富環(huán)境在臨床治療中的應(yīng)用相對局限。因此，在今后的研究中應(yīng)與先進的科技相結(jié)合，如虛擬現(xiàn)實、人機互動及康復(fù)機器人等，改變傳統(tǒng)的康復(fù)訓(xùn)練環(huán)境并根據(jù)患者的興趣制訂個性化的康復(fù)方案，充分調(diào)動患者自主康復(fù)的積極性，將豐富環(huán)境這種干預(yù)模式由動物研究切實的應(yīng)用于臨床治療，以發(fā)揮其更大的作用，為康復(fù)提供新的治療策略和更多的可能性。

作者貢獻：劉環(huán)環(huán)進行文章的構(gòu)思，負(fù)責(zé)撰寫論文；劉環(huán)環(huán)、蘇凱奇負(fù)責(zé)文獻/ 資料收集、整理；高靜進行論文修訂；馮曉東負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。