應(yīng)激性血糖升高比值與急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的相關(guān)性研究

戚飛騰，謝國民，孫琪，趙翠，胡凱凱，張曉玲

腦血管疾病已成為我國居民第一位死亡原因，而急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）是常見的腦血管疾病類型，其并發(fā)癥發(fā)生率、殘疾率和死亡率均較高。靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的溶栓治療是AIS有效治療手段，能顯著改善患者預(yù)后。急性期內(nèi)出血轉(zhuǎn)化是AIS靜脈溶栓后常見并發(fā)癥，可加重AIS患者神經(jīng)功能惡化，增加患者不良預(yù)后［1］，從而限制了溶栓的使用。因此尋找AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的有效生物學(xué)標(biāo)志物，準(zhǔn)確地判斷疾病轉(zhuǎn)歸并指導(dǎo)治療尤為重要。

應(yīng)激性血糖升高比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）是ROBERTS等［2］在2015年提出的評估應(yīng)激狀態(tài)血糖的新參數(shù)，其由入院即刻血糖和糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）的數(shù)學(xué)模型計算所得，排除了基線血糖水平的影響。近年來，研究SHR與AIS關(guān)系的報道逐漸增多。已經(jīng)有研究顯示，SHR與AIS神經(jīng)功能缺損嚴重程度和1年內(nèi)死亡相關(guān)，高SHR增加AIS出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率［3］。但SHR與AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化是否有關(guān)鮮有報道，本研究擬進行探討，旨在為AIS的治療提供判斷依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2021年6月在寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者320例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［4］、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)及靜脈溶栓適應(yīng)證，并完成靜脈溶栓；經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）證實存在急性責(zé)任病灶；住院時間＞7 d；住院期間完成CT/MRI評估有無出血轉(zhuǎn)化。排除標(biāo)準(zhǔn)：短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦創(chuàng)傷、腫瘤、肝腎功能不全、急性炎癥、既往卒中病史、行血管內(nèi)治療的患者。本研究經(jīng)過寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（KY2021PJ168）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 收集患者的基線資料，包括年齡、性別、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、溶栓劑量（標(biāo)準(zhǔn)劑量/低劑量）、既往史（包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動）、實驗室檢查指標(biāo)〔包括低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、肌酐、尿酸、血小板計數(shù)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、SHR〕、病灶部位（前循環(huán)/后循環(huán)/兩者）等。

1.2.2 溶栓治療 選用德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn)的rt-PA。溶栓劑量按照上述卒中指南規(guī)定，標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.9 mg/kg，低劑量為0.6 mg/kg，10%劑量先在1 min內(nèi)靜脈注射，余下劑量持續(xù)靜脈微泵60 min，最大溶栓劑量不超過90 mg。

1.2.3 SHR計算 采集AIS患者入院后即刻靜脈血糖、入院次日清晨血清HbA1c計算SHR。SHR=入院即刻血糖（mmol/L）/［1.59×HbA1c-2.59］。其中，1.59×HbA1c-2.59表示前3個月的估計平均血糖。

1.2.4 出血轉(zhuǎn)化的評價 溶栓后24 h復(fù)查顱腦CT，發(fā)病第（10±3）d復(fù)查顱腦CT/MRI，采用歐洲協(xié)作急性卒中研究（ECASS）Ⅱ［6］標(biāo)準(zhǔn)評定，梗死灶邊緣出現(xiàn)少量點狀滲血、梗死范圍內(nèi)片狀出血、腦實質(zhì)出血均視為出血轉(zhuǎn)化。兩名醫(yī)生以雙盲法對CT/MRI圖像進行分析以確認是否存在出血轉(zhuǎn)化，如有分歧，提交第三位醫(yī)生判斷。

1.3 分組方法 根據(jù)患者發(fā)病第（10±3）d是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，將其分為出血轉(zhuǎn)化組（n=58）和無出血轉(zhuǎn)化組（n=262）；根據(jù)SHR的第三四分位數(shù)（1.27），將患者分為低SHR組（＜1.27，n=236）和高SHR組（≥1.27，n=84）；根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》［7］，將患者分為糖尿病組（n=79）和非糖尿病組（n=241），再根據(jù)SHR的第三四分位數(shù)（1.27），分別將患者分為低SHR亞組和高SHR亞組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。單因素分析比較出血轉(zhuǎn)化組與無出血轉(zhuǎn)化組基線及臨床資料的差異。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)差異的變量納入多因素Logistic回歸分析模型，篩選影響AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 資料分析 320例接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者中，男192例，女128例；年齡37 ～89歲，平均年齡（68.2±11.0）歲；基線NIHSS評分為7.0（3.0，15.8）分；SHR為1.04（0.89，1.27）；發(fā)生出血轉(zhuǎn)化58例（18.1%）。

出血轉(zhuǎn)化組與無出血轉(zhuǎn)化組性別，標(biāo)準(zhǔn)劑量溶栓、高血壓、糖尿病、高脂血癥所占比例，LDL、肌酐、尿酸、血小板計數(shù)、CRP水平及病灶部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。出血轉(zhuǎn)化組年齡、基線NIHSS評分、心房顫動所占比例及SHR高于無出血轉(zhuǎn)化組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的單因素分析Table 1 Single-factor analysis of the risk factors of hemorrhage transformation after thrombolysis in acute ischemic stroke patients

2.2 靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logistic回歸分析 將年齡（賦值：實測值）、SHR（賦值：實測值）、心房顫動（賦值：是=1，否=0）、基線NIHSS評分（賦值：實測值）作為自變量，以是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（賦值：是=1，否=0）為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，基線NIHSS評分、SHR是AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of hemorrhagic transformation after thrombolysis in patients with acute ischemic stroke

2.3 不同SHR與出血轉(zhuǎn)化的關(guān)系 低SHR組和高SHR組的出血轉(zhuǎn)化率分別為13.98%（33/236）和29.76%（25/84），高SHR組出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高于低SHR組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.394，P＜0.05）。調(diào)整年齡、基線NIHSS評分、心房顫動等因素，以是否發(fā)生出血轉(zhuǎn)化（賦值：是=1，否=0）為因變量，以SHR分組為自變量（賦值：高SHR組=1，低SHR組=0），進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示高SHR組仍是AIS患者靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險因素〔β=0.808，SE=0.313，Wald χ2=6.666，OR=2.244，95%CI（1.215，4.146），P=0.010〕。

2.4 糖尿病組和非糖尿病組亞組分析 糖尿病組中低SHR亞組54例，高SHR亞組25例，高SHR亞組出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率〔36.00%（9/25）〕高于低SHR亞組〔14.81%（8/54）〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.541，P=0.033）。非糖尿病組中低SHR亞組182例，高SHR亞組59例，高SHR亞組出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率〔28.81%（17/59）〕高于低SHR亞組〔13.19%（24/182）〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.707，P=0.006）。

3 討論

當(dāng)人體受到急性損傷，如心肌梗死、膿毒癥時會應(yīng)激性出現(xiàn)血糖升高［8-9］。其原理是：應(yīng)激狀態(tài)下，人體大量分泌應(yīng)激激素如腎上腺素、胰高血糖素、兒茶酚胺等，導(dǎo)致糖異生和胰島素抵抗，繼而發(fā)生短時間內(nèi)血糖急劇升高［10］。有研究表明，即刻血糖升高的程度可反映機體對AIS的應(yīng)激情況，進而反映AIS的嚴重程度［11］。但 TZIOMALOS等［12］得出了不一致的結(jié)論，究其原因，考慮即刻血糖水平忽視了基礎(chǔ)血糖在其中的影響。血糖高可能是應(yīng)激性的升高，也可能是長期血糖控制不佳的結(jié)果。應(yīng)激性血糖升高應(yīng)該強調(diào)的是相較于基礎(chǔ)血糖的急性升高，而非高血糖本身。故本研究采用的指標(biāo)是SHR，為入院即刻血糖除以估計平均血糖（1.59×HbA1c-2.59），校正了基線血糖水平的影響。

rt-PA靜脈溶栓是目前治療缺血性卒中有效的手段之一，其嚴重并發(fā)癥主要為溶栓后出血轉(zhuǎn)化。美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院研究和ECASSⅢ發(fā)現(xiàn)，溶栓患者癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險為非溶栓患者的10倍［6］。影響溶栓后急性期出血轉(zhuǎn)化的因素很多，如腦梗死的嚴重程度、血管閉塞的持續(xù)時間、再灌注損傷、心房顫動等［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡、基線NIHSS評分、心房顫動、SHR與出血轉(zhuǎn)化明顯相關(guān)?，F(xiàn)有關(guān)于SHR與溶栓后出血轉(zhuǎn)化的研究較少，相關(guān)臨床研究顯示SHR與卒中后臨床結(jié)局存在關(guān)聯(lián)。ZHU等［14］發(fā)現(xiàn)高SHR患者卒中再發(fā)的風(fēng)險明顯增高，且與全因死亡相關(guān)。LI等［3］發(fā)現(xiàn)SHR在預(yù)測AIS神經(jīng)功能缺損嚴重程度及1年內(nèi)死亡率中有明顯價值。近期研究表明，SHR還與前循環(huán)大血管閉塞機械取栓3個月預(yù)后相關(guān)，為取栓后判斷預(yù)后提供了借鑒［15］。有研究回顧性分析了287例卒中后出血轉(zhuǎn)化患者，以285例無出血轉(zhuǎn)化患者作為對照，發(fā)現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化組SHR明顯高于非出血轉(zhuǎn)化組；且無論是否有糖尿病，高SHR患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險明顯增加［16］，但上述研究沒有涉及溶栓情況。

本研究回顧性分析了320例溶栓患者，發(fā)現(xiàn)SHR與AIS溶栓后出血存在相關(guān)性，且更高的SHR更容易出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化，這與YANG等［17］發(fā)現(xiàn)血糖升高是大動脈粥樣硬化性腦梗死溶栓后出血轉(zhuǎn)化的獨立危險因素一致，由此可以得出應(yīng)激性血糖升高會部分抵消rt-PA靜脈溶栓帶來的獲益。目前相關(guān)機制尚不明確，可能機制為：第一，應(yīng)激性血糖水平反映炎癥水平和神經(jīng)激素紊亂水平，而毒性T細胞的表達和炎性因子的釋放增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險［18］。第二，血糖升高可以促進再灌注區(qū)域新生血管形成［19］，脆弱的新生血管易破裂出血。第三，血糖升高通過氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮細胞破壞導(dǎo)致滲血［20］。血-腦脊液屏障破壞、血管內(nèi)皮損害、缺血再灌注是溶栓后出血轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素，其中血-腦脊液屏障破壞是核心特點。WON等［21］通過動物實驗證實，應(yīng)激性高血糖破壞溶栓后血-腦脊液屏障、增加梗死體積、同時增加腦出血發(fā)生率。本研究亦發(fā)現(xiàn)，高SHR組出血轉(zhuǎn)化率高達29.76%，而低SHR組僅為13.98%。調(diào)整年齡、NIHSS評分、心房顫動因素后，也得到了一致的結(jié)論。也就是說SHR越高發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的可能性越高。為了了解糖尿病和非糖尿病患者是否存在差異，本研究還對糖尿病和非糖尿病患者做亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論患者是否合并糖尿病，高SHR亞組的患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險較低SHR亞組更高。此標(biāo)志物或許可為臨床診治提供指導(dǎo)，降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，進而改善患者預(yù)后。

綜上所述，SHR與AIS靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化相關(guān)，且與患者是否存在糖尿病無關(guān)。同時筆者也注意到，出血轉(zhuǎn)化組高NIHSS評分、高齡、心房顫動所占比例較高，說明出血轉(zhuǎn)化組的整體病情更重，認為SHR可作為一項簡單的檢測指標(biāo)預(yù)測出血轉(zhuǎn)化，但仍需要進行更多研究證實。目前主流觀點認為單一的危險因素并不獨立發(fā)揮作用，而是多種因素之間相互影響，故筆者認為SHR可能具有協(xié)同增加出血轉(zhuǎn)化發(fā)生風(fēng)險的作用。另外，本研究存在一定局限性，出血轉(zhuǎn)化可以是缺血性卒中病程中自然轉(zhuǎn)歸結(jié)果，即自發(fā)性腦出血，本研究難以排除某些即使不溶栓也會發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的病例。而且本研究樣本量較小，是單中心、回顧性研究，故需綜合考慮這些因素及擴大樣本量再做進一步論證。

作者貢獻：戚飛騰提出研究思路，設(shè)計研究方案及確定研究方法并負責(zé)論文起草；趙翠對研究進行可行性分析并確定具體實施方案，收集、整理臨床資料；胡凱凱、孫琪進行影像學(xué)出血轉(zhuǎn)化的判定；張曉玲進行數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計學(xué)處理，并對統(tǒng)計結(jié)果進行解釋；謝國民負責(zé)論文最終稿的修訂、論文的質(zhì)量控制及審校，對論文整體負責(zé)，監(jiān)督管理；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。