博來霉素聯(lián)合電化學(xué)療法治療顏面部巨大皮膚癌臨床觀察*

張志東，魏海龍，林振海，陳吉柏，彭 文

（海南省儋州市人民醫(yī)院胸心腫瘤外科，海南 儋州 571700）

皮膚癌是機(jī)體表皮及其他皮膚附屬器官的惡性腫瘤疾病，紫外線長時(shí)間暴露人群發(fā)病率顯著升高［1-2］。海南省全年日照時(shí)間長，對于從事野外作業(yè)人群，其顏面部紫外線暴露時(shí)間遠(yuǎn)長于正常人，故此部位皮膚癌發(fā)病率相對較高，加之相應(yīng)人群對該疾病的認(rèn)識不足，發(fā)現(xiàn)時(shí)多已處于中晚期，瘤體直徑大，浸潤深度深，導(dǎo)致手術(shù)治療及術(shù)后整形難度增加，且預(yù)后較差［3-4］。目前，皮膚癌常用的常規(guī)手術(shù)及放射治療（簡稱放療）、化學(xué)藥物治療（簡稱化療）方案對巨大皮膚癌（病灶基底寬> 3 cm）療效欠佳［5］。本研究中查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，并在前期臨床試驗(yàn)初步驗(yàn)證有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加樣本量，探討博來霉素聯(lián)合電化學(xué)療法治療顏面部巨大皮膚癌的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》皮膚癌診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診，且病灶基底寬> 3 cm［6］；年齡>18歲；首診及首次接受相關(guān)治療；病灶數(shù)≤1個(gè)，且具有顯著的化療指征。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為黑色素瘤；合并其他惡性腫瘤疾病；嚴(yán)重肝腎功能不全；對本研究擬用藥物及方法存在絕對禁忌證。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016 年1 月至2018 年10月收治的顏面部皮膚癌患者137例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組（45 例）、電化學(xué)組（46 例）及博來霉素組（46 例），3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data among the three groups

1.2 方法

博來霉素組：患者予注射用鹽酸博來霉素（瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055883，規(guī)格為每支1.5 萬博來霉素單位）15～30 mg，溶于5 mL 滅菌注射用水，注射器取藥，基底部進(jìn)針，當(dāng)針頭到達(dá)瘤體基底部中心位置后將藥物注入。首次注射后未痊愈者于7～10 d 后予以第2次等劑量注射。

電化學(xué)組：患者于治療前10 min 肌肉注射鹽酸哌替啶注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21023058，規(guī)格為每支1 mL∶50 mg）50 mg，常規(guī)消毒鋪巾，以鹽酸利多卡因注射液（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21021164，規(guī)格為每支10 mL∶0.2 g）對瘤體周圍皮膚行局部麻醉，后用尖刀或三棱針切開皮膚及皮下組織，并將套管針按預(yù)定方向插至腫瘤表面。將針芯撥出，WL系列電極針順套管插入腫瘤內(nèi)，其中陽極置入腫瘤中心部位（1根或2根），陰極置外周腫瘤組織內(nèi)（數(shù)根），各電極針間距約1 cm。預(yù)置電壓6～8 V，預(yù)置電量按腫瘤體積估算（100 C/cm3）。開始時(shí)緩慢控制電流和電量增加，電流控制在100 mA內(nèi)，治療至預(yù)置電量后關(guān)閉治療儀，并拔出電針。

聯(lián)合組：患者按電化學(xué)治療方案完成局部麻醉后，以博來霉素方案對局部瘤體進(jìn)行藥物注射，10 min后開始電化學(xué)療法剩余步驟。

3組患者均治療1個(gè)月，治療期間根據(jù)患者病情，參照文獻(xiàn)［6］中標(biāo)準(zhǔn)評估是否開展局部放療，并隨訪2 年（截至2020年10月31日）。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：比較3 組患者治療后瘤體情況（治療后瘤體脫落時(shí)間、結(jié)痂時(shí)間及結(jié)痂直徑），及接受局部放療的情況。

療效判定：1）近期療效［7］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD），總緩解=CR+PR，總控制=CR+PR+SD；2）遠(yuǎn)期療效，隨訪（主要通過電話或來院檢查方式進(jìn)行）觀察再次治療及復(fù)發(fā)（即病灶原有瘤體直徑<2 cm，于隨訪期間在原病灶位置出現(xiàn)新發(fā)同種類型的腫瘤灶或未脫落瘤體直徑較前增長［8］）情況。

安全性：觀察患者治療期間消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肺纖維化、局部感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，3組間比較行方差分析，2組間比較行SNK-q檢驗(yàn)；隨訪期間再次治療及復(fù)發(fā)情況曲線采用Kaplan - Meier 法繪制，組間比較行Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表4 和圖1。共127 例患者（92.70%）完成隨訪，其中聯(lián)合組40 例，電化學(xué)組43 例，博來霉素組44 例。聯(lián)合組患者復(fù)發(fā)率及再治療率顯著低于電化學(xué)組及博來霉素組（χ2= 5.829，6.604，7.143，4.828；P=0.016，0.010，0.008，0.028），而電化學(xué)組與博來霉素組比較無顯著差異（χ2=0.019，0.006；P=0.892，0.936）。

表2 3組患者瘤體及放療開展情況比較Tab.2 Comparison of the patients′ tumor body and radiotherapy among the three groups

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions among the three groups［case（%）］

3 討論

根據(jù)目前的國內(nèi)外指南及相關(guān)推薦，對于病灶基底寬> 3 cm 的巨大皮膚癌，手術(shù)切除后還涉及后期植皮、整形等相關(guān)修復(fù)，故基層醫(yī)院開展常規(guī)手術(shù)治療方案難度大，且患者花費(fèi)相對較高［6-8］。電化學(xué)治療基于生物閉合電路學(xué)說發(fā)展而來，既往研究結(jié)果顯示，其對腫瘤類疾病的短期療效較好，臨床多用于非黑色素類皮膚癌的研究，但單予該療法的患者可能存在復(fù)發(fā)問題［9-10］。博來霉素與平陽霉素結(jié)構(gòu)相似，可抑制癌細(xì)胞DNA 復(fù)制，故其局部應(yīng)用于皮膚癌的研究也相對較多，但用藥后由于藥物擴(kuò)散并損傷周圍正常組織，且藥物起效慢，故患者需更長恢復(fù)時(shí)間，導(dǎo)致局部感染等并發(fā)癥發(fā)生率明顯升高［11］。國外有學(xué)者聯(lián)用電化學(xué)治療及博來霉素治療非黑色素類皮膚癌，取得了明顯效果，且能有效減少博來霉素用量，提升療效［12］。本研究中在此基礎(chǔ)上將之應(yīng)用于巨大皮膚癌，可進(jìn)一步改善基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)治療此類疾病的效果。

表3 3組患者近期療效比較［例（%）］Tab.3 Comparison of short - term efficacy among the three groups［case（%）］

電化學(xué)療法是局部電流刺激，且通過導(dǎo)電針作用于瘤體局部，故其對于周圍組織刺激較小。既往研究證實(shí)了其在短期療效及患者恢復(fù)情況方面的優(yōu)勢。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組及電化學(xué)組患者的瘤體脫落時(shí)間及創(chuàng)面結(jié)痂時(shí)間均明顯短于博來霉素組。既往研究證實(shí)，電化學(xué)治療期間兩電極周圍組織均發(fā)生病理改變，陽極區(qū)的大血管和毛細(xì)血管收縮，微血栓廣泛形成，陰極區(qū)細(xì)胞發(fā)生明顯的間質(zhì)水腫現(xiàn)象，大量液體積聚壓迫毛細(xì)血管，導(dǎo)致阻塞，破壞了腫瘤的血運(yùn)［13-14］，從而進(jìn)一步減少由于血運(yùn)導(dǎo)致局部應(yīng)用博來霉素?cái)U(kuò)散至周圍組織的可能性，故周圍組織損傷較小，其結(jié)痂范圍也會(huì)明顯縮小。減少血運(yùn)轉(zhuǎn)移的同時(shí)會(huì)增加局部博來霉素濃度，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果，且3 組患者治療期間接受放療比例相當(dāng)。

A.復(fù)發(fā) B.再次治療圖1 3組患者隨訪期間復(fù)發(fā)及再次治療情況比較A.Recurrence B.RetreatmentFig.1 Comparison of patients′ recurrence and retreatment among the three groups during the follow-up

細(xì)胞內(nèi)液的水分子及NaCl在電流刺激下會(huì)發(fā)生電離，產(chǎn)生氫氣、氯氣，以殺傷癌細(xì)胞［15］。同時(shí)，電流促使細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變，大量蛋白發(fā)生變性，導(dǎo)致促癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散的關(guān)鍵酶變性，從而進(jìn)一步抑制其擴(kuò)散［16］。本研究中，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于電化學(xué)組及博來霉素組，說明聯(lián)合治療對癌細(xì)胞的殺傷效果更好。ESMAEILI 等［17］的研究顯示，電流刺激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜電位發(fā)生改變，從而影響細(xì)胞膜穩(wěn)定性，增加其通透性。故經(jīng)電化學(xué)治療后，能促進(jìn)局部細(xì)胞對于博來霉素的吸收情況，進(jìn)一步提升腫瘤細(xì)胞內(nèi)博來霉素的濃度，增強(qiáng)對癌細(xì)胞的殺傷效果，從而提高臨床療效。

3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且相當(dāng)，主要因?yàn)橹委熚挥谄つw局部，藥物擴(kuò)散相對較少，安全性也相對較好。隨訪中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率及再次治療率明顯低于其他兩組，根據(jù)KIS 等［18］的研究結(jié)果，在破壞局部血運(yùn)的同時(shí)，由于癌細(xì)胞攜帶電荷在治療時(shí)被陽電極所吸附，電化學(xué)治療還能進(jìn)一步避免癌細(xì)胞發(fā)生擴(kuò)散。加之博來霉素可局部抑制癌細(xì)胞DNA 復(fù)制，從而進(jìn)一步降低了轉(zhuǎn)移的可能性，可促使局部癌細(xì)胞被徹底殺滅，降低患者復(fù)發(fā)及再治療的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，電化學(xué)治療聯(lián)合博來霉素治療顏面部巨大皮膚癌的近遠(yuǎn)期療效較好，且方法簡便易行。但本次研究為單中心、小樣本量研究，結(jié)果可能存在偏倚，加之經(jīng)費(fèi)及時(shí)間限制，隨訪時(shí)限較短，對于患者5 年及更長時(shí)間的病情發(fā)展情況并未全部掌握，對于聯(lián)合治療遠(yuǎn)期療效的研究尚不足，有待后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。