定坤丹治療子宮內(nèi)膜薄型不孕的臨床效果

金鳳羽 阮祥燕* 秦 爽 許 新 楊 瑜 谷牧青 李妍秋 杜 娟 程姣姣 尹曉丹

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院內(nèi)分泌科，北京 100026；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院中醫(yī)科，北京 100026)

近年來，不孕不育的發(fā)病率不斷攀升，已經(jīng)成為繼癌癥、心血管疾病之后的第3大嚴(yán)重影響人類健康的疾病，發(fā)病率達(dá)8%～15%[1-2]。適當(dāng)厚度的子宮內(nèi)膜是獲得成功妊娠的重要條件之一。若排卵日子宮內(nèi)膜過薄而不能與卵泡發(fā)育同步，子宮內(nèi)膜的容受性下降，最終將會(huì)影響臨床妊娠率，是導(dǎo)致女性不孕的重要原因之一[3]。目前對(duì)于子宮內(nèi)膜厚度的分界值尚未達(dá)成共識(shí)，很多學(xué)者[4-5]認(rèn)為,在輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology, ART)中人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)日或給予黃體支持當(dāng)天,經(jīng)陰道超聲測(cè)定子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，妊娠率將會(huì)出現(xiàn)明顯下降，因此將子宮內(nèi)膜厚度低于7 mm定義為薄型子宮內(nèi)膜。臨床經(jīng)驗(yàn)[6]證實(shí)子宮內(nèi)膜過薄可以導(dǎo)致約2/3的人類胚胎著床失敗，嚴(yán)重制約了臨床妊娠率的進(jìn)一步提高。因此如何改善子宮內(nèi)膜過薄的狀態(tài)，增加排卵期子宮內(nèi)膜的厚度對(duì)于不孕的治療有著非常重要的臨床意義。

薄型子宮內(nèi)膜的主要臨床處理方案是雌激素補(bǔ)充治療。大量基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐工作[7-9]證實(shí)，雌激素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)及增厚，從而可能改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。然而雌激素補(bǔ)充治療并非對(duì)所有子宮內(nèi)膜薄型不孕患者都有效，子宮內(nèi)膜的厚度與雌激素的濃度也并非完全正相關(guān)。研究[10-11]數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)雌二醇濃度超過一定水平時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度并不能隨著雌激素濃度的提高而增加,甚至作用相反。因此，探求新型子宮內(nèi)膜薄型不孕的治療方案極為重要。我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療子宮內(nèi)膜過薄、月經(jīng)量少、不孕等方面歷史悠久，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，也顯示出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本研究選取雌激素聯(lián)合經(jīng)典中成藥物定坤丹，觀察其對(duì)患者子宮內(nèi)膜厚度以及妊娠結(jié)局等指標(biāo)的影響，旨在為優(yōu)化新型子宮內(nèi)膜薄型不孕的治療方案提供臨床參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2018年至2021年就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科的子宮內(nèi)膜薄型不孕患者為研究對(duì)象，將其中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的187例患者納入研究。在保證組間基本特征匹配原則的基礎(chǔ)上，利用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)將符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者按照1∶1隨機(jī)分配到對(duì)照組或觀察組，其中觀察組94例，對(duì)照組93例。所有患者孕前檢查肝功能、腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)均無明顯異常。本研究已經(jīng)通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批件號(hào)：2018-KY-058-04)。

(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：計(jì)劃妊娠，年齡20～40歲的育齡期女性，同時(shí)符合不孕癥及子宮內(nèi)膜薄的診斷標(biāo)準(zhǔn)。充分知情并同意加入本項(xiàng)研究。不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn):有正常性生活，未經(jīng)避孕1年未妊娠。子宮內(nèi)膜薄診斷標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)周期第14～16天，黃體生成素(luteinizing hormone，LH) 峰值日或者最大卵泡徑線≥18 mm 時(shí)監(jiān)測(cè)排卵，測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，并且連續(xù)2 個(gè)月經(jīng)周期排卵日子宮內(nèi)膜厚度<7 mm。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合不孕癥或沒有生育要求者；患有卵巢功能早衰、卵巢囊腫及高泌乳素血癥等其他生殖內(nèi)分泌疾病者；腎上腺、甲狀腺、胰島等其他內(nèi)分泌腺功能異常者。子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、輸卵管不通、子宮內(nèi)膜結(jié)核等以及丈夫精液異常者。

1.2 治療方法

1)對(duì)照組：患者于月經(jīng)第5天開始用戊酸雌二醇片2 mg/d。排卵后陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度，如≥9 mm則停用雌二醇片，如<9 mm則繼續(xù)應(yīng)用，同時(shí)給予地屈孕酮10 mg/d，連服14 d后測(cè)定血清HCG>10 IU/L，停用雌二醇片，繼續(xù)服用地屈孕酮至妊娠12周。

2)觀察組：患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上，月經(jīng)第5天加用定坤丹，每次10.8 g，每天2次，確認(rèn)妊娠后停服，其余同對(duì)照組。所有入組患者于月經(jīng)第8～10天開始隔日進(jìn)行陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，監(jiān)測(cè)到優(yōu)勢(shì)卵泡(≥18 mm)消失當(dāng)日為排卵日。對(duì)比兩組之間排卵日子宮內(nèi)膜厚度、排卵后7～8 d(黃體期)孕酮濃度及3個(gè)月臨床累計(jì)妊娠率。

1.3 觀察指標(biāo)

入組前所有患者于月經(jīng)5 d內(nèi)抽血檢測(cè)內(nèi)分泌六項(xiàng)及前一周期排卵日子宮內(nèi)膜厚度。在入組后均于月經(jīng)第8～10天開始隔日進(jìn)行陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育，監(jiān)測(cè)到優(yōu)勢(shì)卵泡(≥18 mm)消失當(dāng)日為排卵日。測(cè)定排卵日子宮內(nèi)膜厚度；排卵后7～8 d測(cè)定黃體期血清孕酮(progesterone, P)濃度，連續(xù)3個(gè)周期。同時(shí)觀察兩組患者3個(gè)月內(nèi)的累計(jì)妊娠率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較

觀察組平均年齡(30.5±4.31)歲，排卵日平均子宮內(nèi)膜厚度(0.561±0.084)cm，對(duì)照組平均年齡(30.6±3.96)歲，排卵日平均子宮內(nèi)膜厚度(0.574±0.079)cm,兩組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者于月經(jīng)第2～4天測(cè)定體內(nèi)基礎(chǔ)內(nèi)分泌，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH )、促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、 雌二醇(estradiol，E2)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 研究對(duì)象的基本統(tǒng)計(jì)學(xué)特征Tab.1 Basic statistical characteristics of the subjects

2.2 兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度比較

治療后患者排卵期平均子宮內(nèi)膜厚度明顯增加，在3個(gè)周期的治療過程中聯(lián)合使用定坤丹治療的觀察組患者排卵期平均子宮內(nèi)膜厚度明顯高于單純使用雌激素+地屈孕酮的對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2，圖1。

表2 治療后兩組患者之間子宮內(nèi)膜厚度及排卵7～8 d孕酮濃度Tab.2 Endometrium of two groups after treatment and progesterone levels between two groups after ovulation 7-8 days

圖1 治療前后排卵期子宮內(nèi)膜厚度及卵泡直徑Fig.1 Endometrium and follicle diameter during ovulation before and after treatments

2.3 兩組患者黃體期孕酮濃度

在3個(gè)周期的治療過程中，觀察組患者黃體期(排卵后7～8 d)體內(nèi)孕酮濃度明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，詳見表2。

2.4 兩組患者3個(gè)月累計(jì)妊娠情況

在3個(gè)周期的治療結(jié)束后，觀察組患者中共有28例成功妊娠，臨床妊娠率為29.8%，而對(duì)照組患者中僅有15例成功妊娠，臨床妊娠率為16.1%，觀察組臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。詳見表3。

表3 3個(gè)月后兩組患者妊娠情況比較Tab.3 Pregnancy numbers between two groups after 3 months

3 討論

對(duì)于不孕女性而言，子宮內(nèi)膜過薄是導(dǎo)致不孕的常見原因之一，治療手段以補(bǔ)充雌激素為主。正常女性子宮內(nèi)膜的增殖依賴于雌激素的分泌，雌激素可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞有絲分裂，使子宮內(nèi)膜中的血管、間質(zhì)及腺體增生，從而達(dá)到修復(fù)子宮內(nèi)膜，增加子宮內(nèi)膜厚度的目的[12]。然而雌激素補(bǔ)充治療并非對(duì)所有子宮內(nèi)膜薄型不孕患者均有效，子宮內(nèi)膜的厚度也并非與雌激素濃度呈完全正相關(guān)。研究[10]數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)雌二醇濃度超過一定水平時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度并不能隨著雌激素濃度的升高而增加。不僅如此，還有一部分患者不管在促排卵周期、自然周期或大劑量激素替代治療周期中子宮內(nèi)膜均呈低反應(yīng)[13],遠(yuǎn)超過生理劑量雌激素的應(yīng)用雖然解決了一部分患者子宮內(nèi)膜過薄的問題[8]，但也存在不可忽略的風(fēng)險(xiǎn)如:卵泡期大量使用雌激素會(huì)抑制卵泡刺激素的生成,影響卵細(xì)胞的質(zhì)量;同時(shí)應(yīng)用大劑量雌激素增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)?；颊叱袚?dān)了大劑量雌激素補(bǔ)充的風(fēng)險(xiǎn)，卻無法獲得良好的臨床結(jié)局。對(duì)于這部分患者需要尋求更多的有效治療方案，增加子宮內(nèi)膜厚度，提高臨床妊娠率。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎為先天之本，主生殖。腎氣-天癸-沖任-胞宮”軸是調(diào)控女性生殖活動(dòng)的核心部分,“腎”作為主導(dǎo)環(huán)節(jié)與胞宮通過經(jīng)絡(luò)密切相聯(lián)。各種原因引起的腎氣不充,腎精不足,陰陽(yáng)虛損，都可導(dǎo)致癸至卻不充，臨床上表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜過薄，月經(jīng)過少、不孕，因此治療女性不孕多予補(bǔ)腎活血大法?，F(xiàn)代藥理以及臨床研究[14-16]證實(shí)補(bǔ)腎活血類方藥可促進(jìn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物子宮腺體及血管增生,提高子宮動(dòng)脈灌注、改善盆腔微循環(huán),改善薄型子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)狀態(tài),提高容受性，提高薄型子宮內(nèi)膜繼發(fā)不孕的臨床妊娠率。2018年周冬梅等[17]將定坤丹用到接受凍融胚胎移植的121個(gè)周期中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一定程度上可增加移植日E2的濃度和 B 型子宮內(nèi)膜的比例。其他一些臨床研究證實(shí)[18]定坤丹不僅可以明顯改善月經(jīng)量，并且患者的子宮內(nèi)膜厚度明顯增加，臨床妊娠率提高。本研究顯示，雌激素+地屈孕酮聯(lián)合定坤丹治療的患者不僅在排卵日平均子宮內(nèi)膜厚度明顯高于雌激素+地屈孕酮組，黃體期孕激素濃度也明顯高于雌激素+地屈孕酮組。這不僅提示了定坤丹可以增加子宮內(nèi)膜厚度，同時(shí)可以提高患者黃體功能，從多方面為胚胎順利著床創(chuàng)造了有利條件，最終達(dá)到臨床妊娠率提高的目的。