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    乳腺癌中PGRMC1表達(dá)與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性

    2022-06-28 11:56:02阮祥燕程姣姣谷牧青王月姣
    關(guān)鍵詞:組織學(xué)良性乳腺

    趙 越 阮祥燕 程姣姣 谷牧青 許 新 王月姣

    (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院內(nèi)分泌科,北京 100026)

    每位女性都會(huì)經(jīng)歷絕經(jīng),其中大部分會(huì)出現(xiàn)絕經(jīng)相關(guān)癥狀,這影響了中老年女性的健康并顯著降低了其生活質(zhì)量。到目前為止,絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy, MHT)是治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀和預(yù)防骨質(zhì)疏松等最有效的方法[1-2]。然而,MHT的安全性問題,如乳腺癌,仍是困擾醫(yī)生和患者的重要問題[3]。在我國,乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。近年來,乳腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢,55~65歲為第二個(gè)發(fā)病高峰,已逐漸成為威脅女性生命健康最常見的疾病之一[4-5]。目前,全球?qū)θ橄侔┌l(fā)病機(jī)制做了很多研究,而對(duì)于激素應(yīng)用過程中乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增高的原因,則沒有定論。乳腺癌是激素依賴性腫瘤,其生長受雌激素受體、孕激素受體調(diào)控?,F(xiàn)今普遍認(rèn)為其受體表達(dá)對(duì)判斷乳腺癌患者的預(yù)后、選擇治療方案和預(yù)測療效等方面都有重要意義[6]。

    本課題組在前期預(yù)實(shí)驗(yàn)研究[7-10]中發(fā)現(xiàn)孕激素受體膜組分1(progesterone receptor membrane component 1, PGRMC1)在乳腺癌組織中高表達(dá),很可能是乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子?;赑GRMC1在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中可能具有重要的作用,尤其是預(yù)測腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分級(jí)等重要的與侵襲轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)的指標(biāo),本研究將分析乳腺癌組織、乳腺良性腫瘤組織中PGRMC1表達(dá)的差異情況,同時(shí)分析乳腺癌患者中PGRMC1與人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2, Her-2)、細(xì)胞增殖核抗原(nuclear-associated antigen, Ki-67)及雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體 (progesterone receptor, PR)表達(dá)之間可能存在的聯(lián)系,為明確PGRMC1與乳腺癌惡性增殖間的相關(guān)性提供相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象

    選取2017年9月至2019年1月間于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院乳腺外科就診診斷為乳腺癌的患者的乳腺癌組織標(biāo)本90例,患者年齡24~70歲,年齡中位數(shù)為47歲。乳腺良性疾病標(biāo)本60例,正常乳腺組織60例(來自經(jīng)乳腺麥默通微創(chuàng)旋切良性疾病周圍1 cm左右的正常組織,病理證實(shí)乳腺組織無異常者),60例乳腺良性疾病患者年齡26~65歲,年齡中位數(shù)為45歲,均為女性,所有組織來源者在術(shù)前經(jīng)空心針活檢或經(jīng)術(shù)后病理組織學(xué)檢查確診。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào):IEC-B-03-V01-FJ1),所有入組參加研究者均自愿簽署知情同意書。

    1)納入標(biāo)準(zhǔn):①乳腺癌:病理診斷乳腺癌(無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移),無其他惡性腫瘤治療史,所有患者均未經(jīng)過任何術(shù)前針對(duì)性治療,足夠可利用的組織標(biāo)本。②乳腺良性疾?。喝橄倮w維腺瘤,乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤,乳腺囊性增生病。

    2)排除標(biāo)準(zhǔn):男性乳腺癌,術(shù)前接受任何形式新輔助化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)、靶向治療等的患者,近3個(gè)月內(nèi)接受激素替代治療者。

    1.2 蠟塊制備、免疫組化檢測

    實(shí)驗(yàn)組織取材1.0×1.0×0.5 cm3,以4%(體積分?jǐn)?shù))多聚甲醛固定1周。組織流水沖洗過夜,脫水、透明及浸蠟。石蠟包埋的病理組織塊,行4 μm厚連續(xù)切片7張,進(jìn)行免疫組化及蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin, HE)染色。采用磷酸鹽緩沖溶液(phosphate buffer saline, PBS)代替一抗作為陰性對(duì)照,用一只陽性切片作為陽性對(duì)照,實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑盒方法介紹進(jìn)行。ER 1∶100、PR 1∶50、Her-2 1∶200、Ki-67 1∶300、PGRMC1 1∶100稀釋原液備用。石蠟切片脫蠟至水后進(jìn)行抗原修復(fù)、內(nèi)源性過氧化物酶阻斷、血清封閉、加一抗、二抗[一抗是山羊來源的用10%(體積分?jǐn)?shù))正常兔血清封閉,一抗其他來源的用3%(體積分?jǐn)?shù))牛血清白蛋白封閉]。二氨基聯(lián)苯胺(3,3’-diaminobenzidine, DAB)顯色、蘇木精復(fù)染細(xì)胞核后脫水封片。采用組織切片掃描儀及Pannoramic viewer軟件存儲(chǔ)切片,免疫組織化學(xué)半定量評(píng)分進(jìn)行閱片[11]。

    1.3 病理診斷及評(píng)估

    所有患者病理診斷依據(jù)術(shù)后病理診斷結(jié)果。乳腺癌組織學(xué)類型:浸潤性導(dǎo)管癌80例,浸潤性小葉癌5例,導(dǎo)管內(nèi)癌1例,乳頭狀癌3例,髓樣癌1例;病理診斷和分期按照美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)修訂的乳腺癌分期(第7版)標(biāo)準(zhǔn)[12];組織學(xué)病理分級(jí)依照世界衛(wèi)生組織 (World Health Organization, WHO)的標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)行分級(jí):Ⅰ級(jí)21例,Ⅱ級(jí)38例,Ⅲ級(jí)31例。乳腺良性疾病組織學(xué)類型:乳腺腺病(瘤)24例,乳腺纖維腺瘤28例,乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤8例。

    1.4 免疫組化結(jié)果的判讀和評(píng)估

    將未經(jīng)化療的陽性乳腺癌組織切片作為陽性對(duì)照,同時(shí)用抗體稀釋液代替一抗作為陰性對(duì)照。每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)具有代表性的視野觀察陽性細(xì)胞著色強(qiáng)度,其中ER、PR、Ki-67的陽性以細(xì)胞核呈現(xiàn)棕黃色顆粒狀染色為主,少數(shù)為較弱的細(xì)胞質(zhì)染色;PGRMC1、Her-2表達(dá)產(chǎn)物主要定位在細(xì)胞質(zhì)和(或)細(xì)胞膜,以細(xì)胞膜/細(xì)胞質(zhì)呈棕褐色或者棕黃色判定為陽性,陽性細(xì)胞數(shù)>5%為陽性(+),≤5%為陰性(-)。蘇木精染細(xì)胞核為藍(lán)色,DAB顯出的陽性表達(dá)為棕黃色。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率法。PGRMC1陽性表達(dá)與相關(guān)因子間的關(guān)系采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 3組患者基本信息、臨床病理特征及PGRMC1表達(dá)情況比較

    乳腺癌組織、乳腺良性疾病組織及正常乳腺組織患者基本信息、臨床病理特征及PGRMC1等相關(guān)蛋白表達(dá)情況,詳見表1。乳腺癌組織HE染色鏡下顯示,乳腺癌組織學(xué)Ⅰ級(jí):癌細(xì)胞以腺樣、索狀結(jié)構(gòu)為主,核仁均不明顯,核分裂罕見(圖1A)。乳腺癌組織學(xué)Ⅱ級(jí):癌細(xì)胞以索狀和巢團(tuán)狀排列為主,腺樣少見,核分裂易見(圖1B)。乳腺癌組織學(xué)Ⅲ級(jí):癌細(xì)胞以巢團(tuán)為主,細(xì)胞核多形性和分裂象均較顯著,核仁易見(圖1C)。乳腺浸潤性導(dǎo)管癌組織中PGRMC1的表達(dá)陽性率為63.33%(57/90),乳腺良性疾病組織中的表達(dá)陽性率為28.33%(17/60),正常對(duì)照組PGRMC1表達(dá)陽性率僅為6.67%(4/60),3組間PGRMC1的表達(dá)陽性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表1 PGRMC1、ER、PR、Her-2、Ki-67蛋白表達(dá)情況及臨床基本特征Tab.1 Expression of PGRMC1, ER, PR, Her-2, Ki-67 and clinical basic characteristics n(%)

    圖1 不同分級(jí)的乳腺癌組織Fig.1 Different grade of breast cancer tissue (HE staining,200×)

    各組PGRMC1的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,乳腺癌組織中細(xì)胞膜棕色深染、著色強(qiáng)度明顯(圖2A、2D);乳腺良性疾病組織中細(xì)胞膜淡黃色染色,著色強(qiáng)度中等(圖2B、2E);正常乳腺組織中細(xì)胞膜幾乎無染色,著色強(qiáng)度弱(圖2C、2F)。

    圖2 PGRMC1在乳腺癌、乳腺良性疾病及正常乳腺組織的表達(dá)Fig.2 Expression of PGRMC1 in breast cancer, benign breast diseases and normal breast tissues

    2.2 PGRMC1在乳腺癌中的表達(dá)與臨床病理生物學(xué)特征的關(guān)系

    腫瘤直徑大、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級(jí)高的乳腺癌患者,PGRMC1陽性表達(dá)率升高,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),而與患者的月經(jīng)情況無關(guān)(P>0.05),詳見表2。

    表2 PGRMC1在乳腺癌中的陽性表達(dá)及與臨床病理特征的關(guān)系Tab.2 PGRMC1 expression and the correlation between PGRMC1 expression and clinicopathological features n(%)

    2.3 PGRMC1與相關(guān)受體、標(biāo)志物表達(dá)間的相關(guān)性

    配對(duì)χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示,乳腺癌組中的PGRMC1表達(dá)與ER、Ki-67、PR、Her-2的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,乳腺癌組中PGRMC1表達(dá)與ER的關(guān)系最為密切,其次是Ki-67,而與PR、Her-2表達(dá)的關(guān)系較弱,詳見表3。

    表3 PGRMC1在乳腺癌中的表達(dá)及與其他指標(biāo)的關(guān)系Tab.3 Correlation between PGRMC1 expression and ER, PR, Ki-67 and Her-2 expression in breast cancer

    乳腺良性疾病組中,PGRMC1表達(dá)與ER、PR的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而PGRMC1表達(dá)與Ki-67及Her-2表達(dá)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示,乳腺良性疾病組中PGRMC1表達(dá)與Ki-67(r=0.569)表達(dá)關(guān)系的密切程度大于Her-2(r=0.228)表達(dá),詳見表4。

    表4 PGRMC1在乳腺良性疾病中的表達(dá)及與其他指標(biāo)的關(guān)系Tab.4 Correlation between PGRMC1 expression and ER, PR, Ki-67 and Her-2 expression in benign breast disease

    3 討論

    規(guī)范的絕經(jīng)激素治療自20世紀(jì)始應(yīng)用于臨床,現(xiàn)已成為全面解決絕經(jīng)相關(guān)健康問題首選的臨床醫(yī)療措施。MHT是一種性激素補(bǔ)充治療方案,針對(duì)女性因生殖功能衰老,性激素缺乏引起的身體異常癥狀,預(yù)防心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松、早老性癡呆、改善性生活質(zhì)量,是目前其他任何單一藥物不能替代的,但廣大女性在考慮MHT的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)仍然將乳腺病變列為重中之重。我國診斷為乳腺癌的年齡為45~55歲,其中62.9%的女性被診斷為乳腺癌時(shí)還未絕經(jīng)[14-15]。因此臨床需求的客觀存在使得人們不可能放棄MHT。因此多年來研究者關(guān)注MHT的焦點(diǎn)實(shí)際上在于其治療所帶來的一系列風(fēng)險(xiǎn),尤其是乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)在最近10余年更成為研究的熱點(diǎn)。

    隨著腫瘤分子生物學(xué)的發(fā)展,臨床上可通過腫瘤分子生物學(xué)因子在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)來評(píng)估腫瘤的生物學(xué)特征,從而進(jìn)一步指導(dǎo)腫瘤的臨床治療。ER、PR、Her-2具有指導(dǎo)乳腺癌臨床內(nèi)分泌治療和評(píng)估預(yù)后的作用[16]。PGRMC1是近年發(fā)現(xiàn)的新型膜激素受體,可能與激素相關(guān)腫瘤的惡性增殖及化療敏感性密切相關(guān),尤其是作為乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新的生物學(xué)標(biāo)志物具有良好前景[17-18]。明確PGRMC1與乳腺癌惡性增殖間的相關(guān)性,這是本研究力求解決的科學(xué)問題。本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測了乳腺癌組織、乳腺良性疾病組織及正常乳腺組織中PGRMC1的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)PGRMC1在乳腺癌組織中陽性率為63.33%,在乳腺良性疾病中為28.33%,在正常乳腺組織中僅為6.67%,可見PGRMC1在乳腺癌組織中呈高表達(dá),但表達(dá)水平不一,部分強(qiáng)陽性表達(dá),部分僅可見淡黃色陽性顆粒,故進(jìn)一步深入探討了PGRMC1的表達(dá)與乳腺癌臨床指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果顯示PGRMC1的表達(dá)與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及組織學(xué)分級(jí)間高度相關(guān),這提示PGRMC1可能可以作為指導(dǎo)乳腺癌治療及預(yù)后的新指標(biāo)。

    本研究同時(shí)顯示在乳腺癌組織中PGRMC1的表達(dá)與ER的關(guān)系最為密切,其次是Ki-67,而與PR、Her-2表達(dá)的關(guān)系較弱,這也進(jìn)一步提示:孕激素與PGRMC1結(jié)合促乳腺癌細(xì)胞惡性增殖可能與參與調(diào)控ER信號(hào)通路有關(guān)。但具體機(jī)制不明,相關(guān)機(jī)制研究仍亟待解決。

    在接下來的研究中,筆者將進(jìn)一步篩選出ER+乳腺癌中PGRMC1調(diào)控蛋白如Akt、IkB、Bad、c-Jun、Caspase-3等,闡明PGRMC1與ER相關(guān)信號(hào)通路的相互作用機(jī)制。同時(shí)免疫組化檢測Her-2的表達(dá)只是從蛋白水平上做一初步篩查,而聯(lián)合熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization,F(xiàn)ISH)檢測才是檢測有無Her-2基因擴(kuò)增的金標(biāo)準(zhǔn)[19],接下來的研究中筆者將采用FISH檢測法檢測乳腺癌組織中Her-2表達(dá)情況,分析PGRMC1與經(jīng)典Her-2間表達(dá)的相關(guān)性。為將來建立一套關(guān)于PGRMC1對(duì)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的預(yù)測系統(tǒng),指導(dǎo)臨床激素治療的安全應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

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