糖尿病視網(wǎng)膜病變患者擴張型毛細血管的發(fā)生率、眼底影像學(xué)特征及其影響因素△

張 怡 姚 靜 王建明 庾 苗 郭 曉 周愛意

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是導(dǎo)致糖尿病患者視力下降的首要原因[1]。微血管瘤是DR最常見的病理表現(xiàn)[2-3]。近年來，擴張型毛細血管逐漸被人們認識，它是一類較微血管瘤更大的糖尿病相關(guān)眼底血管異常[4]。擴張型毛細血管可由毛細血管、動脈、靜脈或側(cè)支血管局部薄弱的血管壁內(nèi)皮細胞增殖發(fā)育而來。它不易被熒光素眼底血管造影(FFA)檢出，而易被吲哚菁綠血管造影(ICGA)檢出[4]。目前，關(guān)于擴張型毛細血管的研究較少，其在DR患者中的發(fā)生率也未被詳細報道。研究發(fā)現(xiàn)，針對擴張型毛細血管的激光光凝治療能改善糖尿病性黃斑水腫(DME)患者的解剖學(xué)表現(xiàn)和視力，對頑固性DME亦有效[5-6]。本研究探討DR患者擴張型毛細血管的發(fā)生率、眼底影像學(xué)特征及其影響因素，希望能加深人們對擴張型毛細血管的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年5月至2021年5月就診于西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科并確診為DR的患者147例230眼。其中，合并DME者65眼，不合并DME者165眼。2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：既往診斷為2型糖尿病者或者非同日3次空腹靜脈血糖>7.0 mmol·L-1且隨機血糖>11.1 mmol·L-1的首診患者。DR診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為2型糖尿??；(2)符合國際眼科協(xié)會發(fā)布的DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，眼底檢查視網(wǎng)膜有典型的微血管瘤、滲出、出血、靜脈串珠樣改變及視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，F(xiàn)FA顯示片狀無灌注區(qū)，或發(fā)生增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變。

1.2 患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合DR診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡20～80歲；(3)眼底結(jié)構(gòu)清晰者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出現(xiàn)明顯的屈光介質(zhì)混濁影響檢查者；(2)眼壓異常者；(3)患有其他嚴(yán)重心腦血管疾病影響研究者；(4)合并其他嚴(yán)重眼部疾病者。本研究通過了西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的審查(批件號：2021185)，研究過程遵循《赫爾辛基宣言》的要求。

1.3 檢查方法受檢患者使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，先拍攝眼底彩照及OCT圖像。熒光素鈉過敏試驗反應(yīng)為陰性后行FFA和ICGA同步眼底血管造影，選擇 FFA+ICGA 同步模式，將 100 g·L-1熒光素鈉5 mL及12.5 g·L-1吲哚菁綠2 mL混合液通過肘前靜脈快速推注入患者體內(nèi)并開始計時，拍攝時間大于30 min，造影后將圖片儲存，供分析使用。ICGA 3 min內(nèi)的影像定義為早期像；3～10 min為中期像；10 min后為晚期像。

1.4 觀察指標(biāo)觀察患者的ICGA圖像，判定是否存在擴張型毛細血管。其中擴張型毛細血管在ICGA圖像中的表現(xiàn)為：于ICGA中期開始出現(xiàn)并逐漸增強，晚期持續(xù)存在且與背景熒光形成強對比度的高熒光點(直徑≥150 cm)[4]。觀察擴張型毛細血管在ICGA檢查中的特征，包括擴張型毛細血管的大小、最早顯影時間以及形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。觀察OCT圖像中是否存在DME并記錄其類型，包括漿液性視網(wǎng)膜脫離(SRD)型、囊樣黃斑水腫(CME)型、彌漫性視網(wǎng)膜增厚(DRT)型及混合型，以及擴張型毛細血管對應(yīng)部位的OCT特征。統(tǒng)計DR患眼中、合并或不合并DME的DR患眼中以及不同類型DME患眼中擴張型毛細血管的發(fā)生率，并總結(jié)擴張型毛細血管的眼底影像學(xué)特征。

為研究擴張型毛細血管與硬性滲出的關(guān)系，觀察患者眼底彩照中硬性滲出的分級，其中0級為后極部沒有明顯的硬性滲出，1級為細小點狀的硬性滲出，2級為聚集成片的大顆粒硬性滲出，3級為聚集成環(huán)形或近中心凹的大量硬性滲出。統(tǒng)計并比較不同級別硬性滲出患眼中擴張型毛細血管的發(fā)生率。為研究擴張型毛細血管與血糖指標(biāo)的關(guān)系，收集研究對象生物化學(xué)檢查中血糖相關(guān)指標(biāo)，包括空腹血糖、糖化白蛋白、血清白蛋白、糖化血清白蛋白含量，對比有擴張型毛細血管眼患者和無擴張型毛細血管眼患者血糖相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用 SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示 ，計數(shù)資料以率(%)表示。計量資料若符合正態(tài)分布，則采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布，則采用Kruskal-WalisH檢驗。兩組間率的比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 DR患者擴張型毛細血管的發(fā)生率本研究230眼DR患眼中擴張型毛細血管的發(fā)生率為39.6%。在合并DME的DR患眼(65眼)中擴張型毛細血管的發(fā)生率為53.8%，而在未合并DME的DR患眼(165眼)中發(fā)生率為33.9%；合并DME的DR患眼的發(fā)生率高于未合并DME的DR患眼，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.728，P=0.005)。

合并DME的DR患眼中SRD型12眼，CME型25眼，DRT型7眼，混合型20眼，在合并不同類型DME的DR患眼中擴張型毛細血管的發(fā)生率分別為58.3%、44.0%、14.3%、70.0%。其中，合并混合型DME的DR患眼中擴張型毛細血管的發(fā)生率最高(P=0.038)。

2.2 擴張型毛細血管的眼底影像學(xué)特征本研究中，DR患眼擴張型毛細血管的直徑為150～450 μm。在ICGA檢查中，擴張型毛細血管開始顯影時間為3 min 57 s～7 min 31 s，平均開始顯影時間為4 min 58 s，之后染色逐漸增強呈現(xiàn)高熒光，持續(xù)至10 min后仍不衰退，并與晚期低背景熒光形成強烈對比。圖1所示為1例典型擴張型毛細血管的眼底影像學(xué)表現(xiàn)。

圖1 1例典型擴張型毛細血管的眼底影像學(xué)特征 A：ICGA計時3 min 45 s擴張型毛細血管開始顯影(黃色箭頭)；B：ICGA計時12 min 46 s擴張型毛細血管體積更大，亮度更高，與背景熒光的對比度更強(黃色箭頭)；C：眼底彩照可見擴張型毛細血管所在部位周圍為聚集成近環(huán)形的硬性滲出(3級硬性滲出)；D：擴張型毛細血管對應(yīng)部位的OCT圖像，該DR患眼合并混合型DME，擴張型毛細血管在OCT圖像中的表現(xiàn)為視網(wǎng)膜層間具有高反射管壁的類圓形管腔，腔內(nèi)為欠均勻的中高反射物質(zhì)(黃色箭頭)。

通過對91眼擴張型毛細血管的ICGA形態(tài)學(xué)特征的觀察，可將其分為兩種類型：(1)孤立的圓形擴張型毛細血管(圖2)，表現(xiàn)為單獨存在的圓形高熒光點，直徑通常為200～450 μm，此型較常見，占72.5%；(2)簇狀擴張型毛細血管(圖3)，表現(xiàn)為聚集在一起的高熒光點，直徑通常為150～200 μm，此型占27.5%。

圖2 1例孤立的圓形擴張型毛細血管 A：ICGA計時4 min 29 s擴張型毛細血管開始顯影，呈孤立的圓形(黃色箭頭)；B： ICGA計時15 min 16 s擴張型毛細血管體積更大，亮度更高，與背景熒光的對比度更強(黃色箭頭)。

圖3 1例簇狀擴張型毛細血管 A：ICGA計時3 min 57 s擴張型毛細血管開始顯影，若干個擴張型毛細血管呈簇狀聚集在一起(黃色箭頭)；B：ICGA計時13 min 5 s擴張型毛細血管體積更大，亮度更高，與背景熒光的對比度更強(黃色箭頭)。

2.3 擴張型毛細血管的影響因素

2.3.1 擴張型毛細血管與硬性滲出的關(guān)系在230眼DR患眼中，不同硬性滲出分級的患眼分別為：0級121眼，1級59眼，2級36眼，3級14眼；其中，同時存在擴張型毛細血管的眼數(shù)分別為：0級31眼、1級25眼、2級22眼、3級13眼。硬性滲出越嚴(yán)重，出現(xiàn)擴張型毛細血管的可能性越大(線性關(guān)聯(lián)值為32.754，P<0.001)。

2.3.2 擴張型毛細血管的發(fā)生與血糖指標(biāo)的關(guān)系與無擴張型毛細血管眼相比，有擴張型毛細血管眼患者的糖化血清白蛋白、糖化白蛋白含量更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患者空腹血糖、血清白蛋白含量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)(表1)。

表1 擴張型毛細血管的發(fā)生與血糖指標(biāo)的關(guān)系

3 討論

對DR的治療目前仍無特別有效的方法，全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)會導(dǎo)致患者視野縮小，視敏度下降；玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對有些患者效果較差；玻璃體切割術(shù)會造成較大的創(chuàng)傷且療效有限。近年來，有研究報道針對擴張型毛細血管的眼底激光光凝對合并DME的DR患者有較好療效[5-6]。因此，提高眼科醫(yī)師對擴張型毛細血管的認知很有必要。

本次我們對230眼DR患眼研究發(fā)現(xiàn)，擴張型毛細血管的發(fā)生率高達39.6%；在合并DME的DR患眼中，擴張型毛細血管的發(fā)生率更是高達53.8%。DME是引起DR患者視力下降的最常見原因[8]，擴張型毛細血管可能通過促進視網(wǎng)膜血管壁的功能破壞而導(dǎo)致局部滲漏增加。但是，并不是所有擴張型毛細血管都伴發(fā)黃斑水腫[9]，這可能與擴張型毛細血管所在的位置、大小及黃斑區(qū)其他細胞的調(diào)節(jié)等多方面因素有關(guān)。本次我們還發(fā)現(xiàn)，合并不同類型DME的DR患眼中擴張型毛細血管的發(fā)生率不同，由高到低分別為混合型、SRD型、CME型、DRT型。既往研究表明，不同類型DME的發(fā)病機制有所差異。SRD型主要是由于血-視網(wǎng)膜外屏障的破壞所導(dǎo)致，與視網(wǎng)膜色素上皮功能受損密切相關(guān)；而DRT型和CME型主要是由血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞而引起[10-12]。本研究中混合型主要表現(xiàn)為SRD和CME同時存在，即血-視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障的損害同時發(fā)生。我們推測，在這種情況下，血管壁受損越嚴(yán)重，局部血管內(nèi)皮細胞異常增殖和遷移的概率也就越高，故混合型DME中擴張型毛細血管更為常見。

本研究還總結(jié)了擴張型毛細血管在ICGA的特征性表現(xiàn)：擴張型毛細血管一般在ICGA 計時3 min后開始出現(xiàn)并增大，之后其染色逐漸增強并呈現(xiàn)高熒光，持續(xù)至10 min后仍不衰退，并與造影晚期逐漸降低的背景熒光形成強烈對比。此外，我們在OCT圖像上還發(fā)現(xiàn)，擴張型毛細血管對應(yīng)部位往往有管壁明晰的類圓形管腔，腔內(nèi)常填充不均勻的中高反射物質(zhì)，這與既往文獻報道的擴張型毛細血管的OCT圖像特征相一致[2]。腔內(nèi)物質(zhì)可能為脂質(zhì)、蛋白、微血栓等，它們均與吲哚菁綠具有較強的親和力[13]。同時，由于吲哚菁綠還能染色管腔壁的纖維蛋白原[14]，從而形成管腔的晚期著色，進而有可能造成擴張型毛細血管延遲性染色的特點。

為了加深對擴張型毛細血管的認知，我們又進一步探討了擴張型毛細血管可能的影響因素，發(fā)現(xiàn)擴張型毛細血管與硬性滲出關(guān)系密切，硬性滲出程度越重，越容易出現(xiàn)擴張型毛細血管，提示嚴(yán)重硬性滲出是擴張型毛細血管相關(guān)的一個篩檢特征。這不難理解，硬性滲出的出現(xiàn)往往提示血-視網(wǎng)膜屏障遭受較嚴(yán)重的破壞，使得脂蛋白等大分子物質(zhì)從血管中漏出[15]，硬性滲出處及鄰近組織缺血缺氧，從而促進了擴張型毛細血管的形成。另外，我們還分析了擴張型毛細血管與血糖指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)有擴張型毛細血管眼患者較無擴張型毛細血管眼患者的糖化血清白蛋白、糖化白蛋白更高，由于這兩者均是反映糖尿病患者近2～3周血糖控制水平的指標(biāo)[16-19]，故該研究結(jié)果提示，長期血糖控制不良的糖尿病患者可能更容易發(fā)生擴張型毛細血管。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，擴張型毛細血管在DR患眼中的發(fā)生率較高，尤其是合并DME的DR患眼。其中，合并混合型DME患眼中擴張型毛細血管的發(fā)生率最高；擴張型毛細血管依其在ICGA中的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)可分為孤立的圓形擴張型毛細血管和簇狀擴張型毛細血管兩種類型；嚴(yán)重的硬性滲出和較差的血糖控制水平與擴張型毛細血管的發(fā)生可能具有一定關(guān)系。