EGFR突變肺腺癌同側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移1例

孔 輝，侯英勇

患者女性，52歲。無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰、痰中帶血，伴胸痛1個月。胸部CT示右肺上葉見團(tuán)塊狀軟組織影，大小3.6 cm×3.0 cm，邊緣見毛刺及胸膜牽拉；兩側(cè)肋骨、肩胛骨、胸骨體及部分腰椎骨質(zhì)破壞；右側(cè)乳腺有一腫塊，大小2.4 cm×1.3 cm，右側(cè)腋窩及縱隔內(nèi)見腫大淋巴結(jié)。行右側(cè)乳腺腫塊穿刺活檢，病理報告：(右側(cè)乳腺)浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅲ級伴大汗腺化生。免疫表型：EMA、E-cadherin、CK和p63均(+)，p53(30%+)，ER(70%+)，HER-2(2+)，GATA3(+/-)，PR和GCDFP15均(-)，Ki-67增殖指數(shù)為20%。FISH檢測示HER-2基因無擴(kuò)增?；颊邽檫M(jìn)一步診治遂入住我院，結(jié)合原單位檢查結(jié)果，予以多西他賽+替吉奧方案化療?；颊叻謩e于第3次和第5次化療后復(fù)檢胸部CT，結(jié)果均提示右側(cè)肺上葉腫塊略縮小(大小3.3 cm×2.4 cm)，右側(cè)腋窩及縱隔內(nèi)仍可見腫大淋巴結(jié)影。在第6次化療后，右側(cè)肺上葉腫塊較前稍增大(大小3.3 cm×2.8 cm)，右側(cè)乳腺腫塊較前增大。

病理檢查眼觀：外院乳腺穿刺組織切片。鏡檢：腫瘤細(xì)胞呈彌漫浸潤性生長，細(xì)胞豐富，部分區(qū)呈實(shí)性片狀，細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富嗜酸，核大，核仁明顯(圖1)。部分區(qū)呈乳頭樣，表面襯覆細(xì)胞異型明顯，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核大深染，核仁不明顯(圖2)。在腫瘤細(xì)胞間可見膠原化的間質(zhì)及泡沫樣組織細(xì)胞聚集(圖3)。此外，腫瘤組織與周圍正常乳腺組織之間分界截然，腫瘤邊緣殘存正常乳腺導(dǎo)管，未見原位病變。結(jié)合原單位免疫組化結(jié)果未能明確提示乳腺來源，而患者同時有右側(cè)乳腺及右側(cè)肺上葉占位，因此考慮腫瘤為轉(zhuǎn)移源性不能除外。免疫表型：腫瘤細(xì)胞TTF-1及Napsin A彌漫陽性，GATA3胞質(zhì)陽性(圖4)，PAX8、Mammaglobin陰性。

圖1 腫瘤細(xì)胞實(shí)性片狀，細(xì)胞體積大，胞質(zhì)豐富嗜酸，細(xì)胞核大，核仁明顯 圖2 腫瘤細(xì)胞乳頭樣，表面襯覆細(xì)胞異型明顯，胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核大深染，核仁不明顯 圖3 腫瘤細(xì)胞間可見膠原化的間質(zhì)及泡沫樣組織細(xì)胞聚集 圖4 腫瘤細(xì)胞GATA3胞質(zhì)陽性，EnVision兩步法

分子檢測結(jié)果顯示，EGFR基因第19號外顯子存在缺失突變。

病理診斷：(右側(cè)乳腺)浸潤性癌，免疫組化標(biāo)記TTF-1()，分子檢測結(jié)果示EGFR基因第19號外顯子存在缺失突變，結(jié)合影像學(xué)提示的肺部占位，考慮低分化肺腺癌轉(zhuǎn)移。

討論乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤僅占乳腺全部惡性腫瘤的0.2%～2.7%[1-2]，乳腺組織富含纖維及脂肪等間質(zhì)成分而相對缺少血供的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及機(jī)體的激素水平是其他腫瘤較少轉(zhuǎn)移至乳腺的重要原因[2-3]。乳腺轉(zhuǎn)移性腫瘤中約30%來源于肺[4-5]，而肺腺癌在形態(tài)上與原發(fā)性乳腺癌難以鑒別，需借助免疫組化結(jié)果輔助診斷。因此，查詢患者病史至關(guān)重要，尤其是會診病例。

運(yùn)用免疫組化進(jìn)行鑒別診斷時應(yīng)明確，首先，所檢測的標(biāo)志物特異性是相對的。研究顯示，肺腺癌中GATA3、ER、CK20、CDX2及p63等上皮性標(biāo)記均有一定程度的表達(dá)(2%～10%)[6]。其次，判讀時還應(yīng)注意標(biāo)志物的著色部位。本例GATA3胞質(zhì)陽性，與其在乳腺癌中經(jīng)典的胞核陽性不同，具有提示意義。然而少部分肺腺癌也可呈GATA3胞核陽性。樸正華等[7]對152例乳腺癌及116例浸潤性肺腺癌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，3.4%肺腺癌中GATA3胞核陽性，特別是在肺黏液腺癌中陽性率偏高(16.7%)。Laurent等[8]對152例肺腺癌及207例三陰型乳腺癌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，GATA3僅在TTF-1陰性的肺腺癌中表達(dá)，陽性率為2.1%。TTF-1及Napsin A在三陰型乳腺癌中幾乎不表達(dá)。因此，在穿刺活檢組織中，任何一種抗體均不能單獨(dú)作為鑒別兩者的依據(jù)，GATA3與TTF-1、Napsin A、ER及PR組合應(yīng)用對于鑒別診斷有較好的輔助作用。ER經(jīng)典表達(dá)定位于胞核，其在肺腺癌中也有胞核及胞質(zhì)兩種陽性模式[9]。最后，分子檢測也能夠輔助診斷并為治療提供靶點(diǎn)。本例分子檢測結(jié)果提示EGFR第19號外顯子存在缺失突變，而EGFR是非小細(xì)胞肺癌的重要驅(qū)動基因，35%～45%的肺腺癌存在EGFR突變，另有5%～10%存在EGFR擴(kuò)增，在無吸煙史的女性肺腺癌患者中，EGFR突變率可達(dá)50%以上[10]。反之，約6%的乳腺癌存在EGFR基因擴(kuò)增，而EGFR基因突變的發(fā)生率低于5%[11]。

乳腺外腫瘤轉(zhuǎn)移至乳腺可通過淋巴及血液轉(zhuǎn)移。肺腺癌轉(zhuǎn)移至乳腺時更多見于同側(cè)，提示淋巴是其主要轉(zhuǎn)移途徑。肺腺癌發(fā)生同側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移的最可能機(jī)制是首先發(fā)生壁層胸膜種植，繼而侵犯胸壁淋巴管，并引流至同側(cè)腋窩淋巴結(jié)，最后逆向轉(zhuǎn)移至乳腺淋巴系統(tǒng)，累及乳腺[12]?；颊弑憩F(xiàn)為同側(cè)胸腔積液和胸膜增厚、腋窩淋巴結(jié)腫大和同側(cè)乳腺轉(zhuǎn)移。本例初診時胸部CT檢查雖未見明顯胸腔積液，但同側(cè)腋窩及縱隔淋巴結(jié)均出現(xiàn)腫大，與上述研究結(jié)論相符。

胸膜種植繼而侵犯胸壁淋巴管并引流至腋窩淋巴結(jié)是肺腺癌發(fā)生乳腺轉(zhuǎn)移的重要途徑，因此在治療伴有胸膜轉(zhuǎn)移或胸壁侵犯的肺腺癌患者時，應(yīng)仔細(xì)檢查并密切監(jiān)測同側(cè)腋窩淋巴結(jié)及乳腺，及時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶并對癥處理。本例予以厄洛替尼+貝伐珠單抗靶向治療，2個療程后復(fù)查胸部CT示右上肺團(tuán)片狀影縮小(大小2.7 cm×1.5 cm)，縱隔內(nèi)未見明顯增大淋巴結(jié)影。隨訪至今，患者一般狀況良好。