肺微小腦膜上皮樣結(jié)節(jié)43例臨床病理分析

白 潔，李 雙，唐 慧，王瀟飛，毛 昕，胡倩嵐，張 爽，李紅娜，宋旭東

肺微小腦膜上皮樣結(jié)節(jié)(minute pulmonary meningothelial-like nodules, MPMN)是一種生長緩慢的罕見肺原發(fā)性結(jié)節(jié)，偶然在肺葉切除標(biāo)本或尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。MPMN好發(fā)于女性，常以無癥狀、孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)存在。治療上MPMN無需外科手術(shù)干預(yù)，但是隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，薄層CT掃描表現(xiàn)為磨玻璃樣結(jié)節(jié)或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)的MPMN可能會被誤診為惡性病變而行手術(shù)切除。本文回顧性分析43例MPMN的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017年11月～2021年5月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院病理科診斷的43例MPMN臨床病理資料，包括患者性別、年齡、吸煙史、影像學(xué)表現(xiàn)、組織學(xué)特點(diǎn)和免疫表型等，所有病理切片均由兩位高年資病理醫(yī)師獨(dú)立閱片并明確診斷。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色，儀器使用羅氏全自動免疫組化儀，一抗購自上海羅氏公司和北京中杉金橋公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Pearson χ2、Fisher精確概率法對病灶數(shù)目與患者年齡、性別、吸煙史、發(fā)病部位以及與腫瘤的關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征43例MPMN中，男性6例(14%)，女性37例(86%)；年齡33～79歲，平均59歲；有吸煙史者5例(11.6%)；病灶最大徑0.5～4 mm，平均最大徑1.9 mm；其中單灶31例(72.1%)，多灶12例(27.9%)；病灶位于右肺29例(67.4%)，左肺12例(27.9%)，多肺葉2例(4.7%)；與肺腫瘤伴發(fā)者32例(74.4%)。所有患者既往均無顱內(nèi)腦膜瘤病史。

2.2 病灶數(shù)目與臨床病理特征的關(guān)系根據(jù)病灶數(shù)目，將43例MPMN分為單灶組和多灶組，病灶數(shù)目與發(fā)病部位具有相關(guān)性(P<0.05)，與患者年齡、性別、吸煙史以及與腫瘤伴發(fā)的關(guān)系均無相關(guān)性(P>0.05，表1)。

表1 肺微小腦膜上皮樣結(jié)節(jié)患者病灶數(shù)目與臨床病理特征的關(guān)系

2.3 影像學(xué)特征MPMN病灶極小，常隨機(jī)分布，本組43例中僅15例獲得確切薄層CT圖像及結(jié)果(圖1)。在15例患者中，9例表現(xiàn)為磨玻璃樣或混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)，3例表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)。此類結(jié)節(jié)常邊界不清，周邊可伴毛刺樣，影像學(xué)特點(diǎn)類似肺不典型腺瘤樣增生、肺原位腺癌、肺微浸潤腺癌或轉(zhuǎn)移性腫瘤。

圖1 胸部CT示左肺可見2處密度稍高的磨玻璃樣結(jié)節(jié) 圖2 肺微小腦膜上皮樣結(jié)節(jié)，梭形或上皮樣細(xì)胞呈巢狀或漩渦狀結(jié)構(gòu)排列，與小靜脈相連 圖3 細(xì)胞核呈卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，胞質(zhì)嗜酸性且邊界不清，部分細(xì)胞核內(nèi)可見假包涵體 圖4 腫瘤細(xì)胞vimentin彌漫強(qiáng)陽性，EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞PR陽性，EnVision兩步法 圖6 腫瘤細(xì)胞CD56強(qiáng)陽性，EnVision兩步法

2.4 病理特征病灶位于肺間質(zhì)，沿肺泡間隔分布，腫瘤細(xì)胞呈梭形或上皮樣，圍繞小靜脈呈巢狀或漩渦狀排列，細(xì)胞核卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，胞質(zhì)豐富、嗜酸，且細(xì)胞邊界不清，部分細(xì)胞核內(nèi)可見假包涵體，核分裂象不易見(圖2、3)。

2.5 免疫表型32例行免疫組化染色的標(biāo)本中，腫瘤細(xì)胞vimentin均彌漫強(qiáng)陽性(圖4)，PR(27/32)(圖5)、CD56(31/32)(圖6)及EMA(24/32)均陽性，CK、TTF-1、S-100、HMB-45、CD34、Syn及CgA均陰性，Ki-67增殖指數(shù)均<5%。

3 討論

1960年Korn等[1]首次報(bào)道MPMN，鑒于其細(xì)胞形態(tài)及生長特點(diǎn)，將其命名為微小的化感瘤。隨后有研究表明該腫瘤細(xì)胞不含神經(jīng)內(nèi)分泌顆?；蛏窠?jīng)纖維，與神經(jīng)、基膜及化學(xué)感受器無關(guān)聯(lián)，其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、超微結(jié)構(gòu)及免疫表型與腦膜瘤類似，提示該病變可能起源于腦膜上皮[2-4]。WHO(2020)肺和胸膜腫瘤的組織學(xué)分類正式收錄該病變。有學(xué)者提出肺原發(fā)腦膜瘤可能起源于肺內(nèi)MPMN[5]，2004年Ionescu等[6]采用雜合性缺失基因?qū)Ρ确治鲆唤MMPMN與肺腦膜瘤病例，發(fā)現(xiàn)大部分肺腦膜瘤存在染色體22q雜合性缺失，而MPMN并無此突變，從分子病理學(xué)層面提出MPMN組織學(xué)起源與腦膜瘤并不相同。目前，關(guān)于MPMN的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。

文獻(xiàn)報(bào)道MPMN多見于60～69歲女性患者，與吸煙史無關(guān)，上葉發(fā)病率明顯高于下葉，右肺發(fā)病率是左肺的3倍[7]。本組患者平均發(fā)病年齡為59歲，僅5例有吸煙史(5/43，11.6%)。病變好發(fā)于右肺(29/43，67.4%)，是左肺的2.42倍(67.4%vs27.9%)，與既往研究結(jié)果基本相符。但本組發(fā)生于上葉的病例僅占39.5%(17/43)，與文獻(xiàn)報(bào)道不完全一致，可能與收集的樣本量較少相關(guān)。

文獻(xiàn)報(bào)道，尸檢中MPMN的發(fā)現(xiàn)率為0.07%～0.50%，手術(shù)切除標(biāo)本中MPMN的發(fā)現(xiàn)率達(dá)1.1%～13.8%[8-10]。有研究結(jié)果提示該病變更易伴隨慢性肺疾病的發(fā)生，急性肺損傷中該病的發(fā)病率明顯要低[10-12]。這些慢性肺疾病可能通過牽拉或硬化肺泡間隔、誘發(fā)組織缺氧、局部缺血、肺實(shí)質(zhì)破壞等方式誘導(dǎo)MPMN的形成[13]。MPMN更可能是一種肺疾病周圍的反應(yīng)性病變，作為效應(yīng)感受器，調(diào)控小血管的開放與閉合，進(jìn)而促進(jìn)其伴隨病變進(jìn)一步發(fā)展[7]。Mizutani等[10]研究發(fā)現(xiàn)肺惡性腫瘤合并MPMN的發(fā)生率明顯高于良性疾病，尤以肺腺癌最常見。本組病例與肺腺癌(包括微浸潤型腺癌和原位腺癌)伴發(fā)者31例(72.1%)，其他類型癌伴發(fā)者1例(2.3%)，而與肺纖維化、細(xì)支氣管化生、不典型腺瘤樣增生等良性病變伴隨者僅11例(25.6%)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

MPMN多為孤立性病變，也可表現(xiàn)為多發(fā)。若MPMN呈雙肺彌漫、粟粒樣分布(數(shù)量達(dá)數(shù)十個(gè)、上百個(gè)或無法計(jì)數(shù))，則被稱為彌漫性肺腦膜上皮瘤病。Ionescu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，相對于孤立性病變，彌漫性肺腦膜上皮瘤病更多表現(xiàn)為雜合性缺失等基因的不穩(wěn)定性，提示孤立性MPMN為反應(yīng)性改變，而彌漫性肺腦膜上皮瘤病可能是介于反應(yīng)性改變與腫瘤之間的病變。有學(xué)者行FISH檢測發(fā)現(xiàn)，在腦膜瘤、肺原發(fā)性腦膜瘤和MPMN細(xì)胞內(nèi)均有NF2的缺失。因此，Higuchi等[14]認(rèn)為三者之間可能具有共同起源及遺傳學(xué)改變。也有學(xué)者認(rèn)為，肺原發(fā)性腦膜瘤及MPMN可能來自于相同的前體細(xì)胞。對于該類疾病，這些突變位點(diǎn)有可能為患者個(gè)體化治療提供基因靶點(diǎn)[6,15]。

MPMN患者術(shù)前通常不易診斷，多因其他病變行手術(shù)切除后被發(fā)現(xiàn)，提示單純MPMN無需手術(shù)干預(yù)。但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，常規(guī)檢查或MPMN術(shù)前確診率升高。有研究表明[16]，MPMN在6個(gè)月內(nèi)不會增長，且在患者長期監(jiān)測中甚至全身抗腫瘤治療后仍未發(fā)生改變，這種惰性生長方式或成像的動態(tài)觀察有助于將其與惡性肺結(jié)節(jié)鑒別。胸腔鏡肺活檢有助于鑒別診斷，由于病變較小穿刺活檢有一定的困難。

MPMN發(fā)生于肺間質(zhì)，沿肺泡間隔生長，不破壞肺泡結(jié)構(gòu)，免疫組化標(biāo)記vimentin、CD56、PR及EMA常陽性，上皮性抗原及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記等陰性，表明該病變并非來源于Ⅱ型肺泡上皮、細(xì)支氣管上皮或神經(jīng)內(nèi)分泌等細(xì)胞[7,17]。CD56作為神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，是一種在神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)和骨骼肌表面表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，該陽性結(jié)果亦提示MPMN可能伴腦膜上皮分化[18]。文獻(xiàn)報(bào)道MPMN對PR具有免疫反應(yīng)性[7]，本組PR陽性率為85.2%(27/32)，證明MPMN受類固醇激素調(diào)控，但精確的理論機(jī)制目前尚未明確，仍需增加樣本量進(jìn)一步分析。

MPMN的組織學(xué)形態(tài)與典型中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦膜瘤相似，診斷并不困難，但仍需與以下病變進(jìn)行鑒別[19-20]：(1)肺腦膜瘤：多為良性孤立性肺結(jié)節(jié)，有文獻(xiàn)報(bào)道兩者區(qū)別主要在于MPMN為肺間質(zhì)性病變，肺泡結(jié)構(gòu)保存；而肺原發(fā)腦膜瘤為結(jié)節(jié)性病變，腫瘤取代正常肺間質(zhì)；且單發(fā)或多發(fā)MPMN分子病理學(xué)雜合性缺失檢測具有異質(zhì)性，與腦膜瘤基因位點(diǎn)不同；此外，MPMN還存在17號染色體TP53突變，而腦膜瘤則無此改變。(2)肺副節(jié)瘤：表現(xiàn)為孤立性腫塊(常位于周邊，有時(shí)也在氣管內(nèi))，其組織學(xué)結(jié)構(gòu)與其他器官副節(jié)瘤相似。腫瘤存在彌漫性“Zellballen”為主的結(jié)構(gòu)，瘤巢邊緣存在S-100蛋白陽性的支持細(xì)胞。(3)類癌或微小瘤：小梭形腫瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)狀增生，與終末細(xì)支氣管密切相關(guān)，腫瘤直徑小于0.5 cm，表達(dá)Syn、CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。

MPMN生物學(xué)行為通常為良性，保守治療即可，目前報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)極少，且缺乏長期隨訪資料，尚不能完全明確其臨床意義，后續(xù)還需積累更充足的病例評估MPMN的預(yù)后。多數(shù)MPMN易伴發(fā)肺惡性腫瘤，臨床和病理醫(yī)師需提高認(rèn)識水平，避免誤診或漏診。