輸尿管軟鏡聯(lián)合中藥排石湯治療泌尿系結(jié)石臨床療效的Meta分析

唐浩桐，毛 敏，梁 陳，姚 超，李茂生，雷 銀

泌尿系結(jié)石是泌尿外科常見疾病之一，在全球具有較高的發(fā)病率，且易復(fù)發(fā)，因而成為困擾全球健康的重要問題。據(jù)相關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，結(jié)石發(fā)病率在北美為7%～13%，歐洲為5%～9%，亞洲為1%～5%[1]。我國是世界結(jié)石三大高發(fā)地區(qū)之一，資料顯示我國尿結(jié)石發(fā)病率約1%～5%，其中南方地區(qū)高達(dá)5%～10%，據(jù)統(tǒng)計(jì)約25%的結(jié)石患者需住院進(jìn)一步治療[2]。目前，微創(chuàng)手術(shù)在泌尿系結(jié)石的治療中得到了廣泛的應(yīng)用，而輸尿管軟鏡技術(shù)是具有代表性的微創(chuàng)技術(shù)方式之一，具有清石率高、并發(fā)癥少、住院時(shí)間短、易操作等特點(diǎn)[3]。目前國內(nèi)外指南將輸尿管軟鏡作為A類證據(jù)推薦治療2 cm以內(nèi)的腎及輸尿管上段結(jié)石，有資料顯示對(duì)于＜1 cm和＜1.5 cm的結(jié)石，單次軟鏡清石率分別為90%和80%[4]。當(dāng)前輸尿管軟鏡技術(shù)的提高讓碎石的適應(yīng)證由原來＜2 cm的上尿路結(jié)石放寬至＞2 cm的高負(fù)荷結(jié)石，但如何提高碎石后殘石的排出率成為廣大臨床工作者探討的問題。

中醫(yī)藥治療泌尿系結(jié)石有著悠久的歷史，在長期的臨床實(shí)踐中積累了豐富的診療經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)前，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示中醫(yī)藥辨證論治能有效促使＜6 mm的結(jié)石自發(fā)排出體外，排石湯療法作為極具代表性的輔助用藥手段，具有顯著的優(yōu)勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)其有效率高達(dá)87%～96%[5-6]。近年來，輸尿管軟鏡術(shù)后應(yīng)用排石湯治療泌尿系結(jié)石的臨床研究日益增多[7-9]，但其臨床有效性及安全性缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)輸尿管軟鏡聯(lián)合中藥排石湯治療泌尿系結(jié)石的臨床療效，以期為臨床工作用藥提供循證醫(yī)學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)及病例對(duì)照研究，檢索語種設(shè)定為中文或者英文。

1.1.2 研究對(duì)象 選擇為已確診為上尿路結(jié)石且需輸尿管軟鏡手術(shù)治療的患者，性別不限。

1.1.3 分組 試驗(yàn)組：輸尿管軟鏡聯(lián)合排石湯療法，排石湯方劑不限；對(duì)照組：輸尿管軟鏡聯(lián)合常規(guī)治療措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總體結(jié)石清除率、結(jié)石排出時(shí)間、術(shù)后腎絞痛發(fā)生情況、術(shù)后4周結(jié)石殘留。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）個(gè)案報(bào)道、各類綜述、會(huì)議記錄論文、動(dòng)物研究試驗(yàn)；2）重復(fù)發(fā)表的論文；3）試驗(yàn)組采用除排石湯外其它中藥療法的研究；4）排除同期行體外沖擊波碎石或其它治療的研究。

1.2 檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫包括：維普網(wǎng)（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)；外文數(shù)據(jù)庫包括：PubMed。篩選2000年1月至今發(fā)表的關(guān)于輸尿管軟鏡聯(lián)合排石湯治療結(jié)石患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和病例對(duì)照研究。中文檢索詞為：“輸尿管軟鏡”為主題詞（#1）；“排石湯 or 中藥”為主題詞（#2）；中文檢索策略：#1 and #2；英文檢索詞包括：“Flexible ureteroscope”“retrograde intrarenal surgery”“Paishi Decoction”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者按照既定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行初步篩選，排除不合格文獻(xiàn)，再用excel表提取數(shù)據(jù)并相互交叉核對(duì)，若雙方意見不統(tǒng)一，則可邀請(qǐng)第三方研究院進(jìn)一步討論明確。資料提取內(nèi)容主要包括：研究作者、發(fā)表年份、研究方法、結(jié)石直徑、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 2名研究員參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[10]，使用RevMan 5.3軟件評(píng)價(jià)工具對(duì)納入研究中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行質(zhì)量和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。參照the Newcastle—Ottawa Scale (NOS)量表[11]對(duì)納入的病例對(duì)照研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。若NOS評(píng)分＞5分，則研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在評(píng)估過程中由2名研究者獨(dú)立完成，若遇分歧則通過討論進(jìn)一步處理，未達(dá)成一致則邀請(qǐng)第三位研究者協(xié)助解決分歧。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(95%CI)表示； 二分類資料采用比值比OR(95%CI)表示。若各研究間異質(zhì)性較小時(shí)(P≥0.10和，I2≤50%)，則選用固定效應(yīng)模型分析； 若各研究間異質(zhì)性較大時(shí)(P＜0.10，I2＞50%)，則通過亞組分析尋找其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，因本研究同時(shí)納入RCT和病例對(duì)照研究，可能為產(chǎn)生異質(zhì)性的原因之一。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并謹(jǐn)慎解釋Meta分析結(jié)果。若數(shù)據(jù)無法合并則僅行描述性分析。當(dāng)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用RevMan 5.3繪制漏斗圖分析研究結(jié)果是否存在發(fā)表偏倚，敏感性分析評(píng)估Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫，共檢索到106篇文獻(xiàn)。通過閱讀標(biāo)題和摘要，排除病例報(bào)告、動(dòng)物研究、會(huì)議記錄等，剩余76篇文獻(xiàn)。進(jìn)一步閱讀全文，排除無對(duì)照組、結(jié)局指標(biāo)不符合、非排石湯治療、數(shù)據(jù)不全等研究后，共計(jì)納入15篇研究，其中包括11篇RCT、4篇病例對(duì)照研究，共計(jì)納入1270例患者。文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)11篇RCT文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中8篇研究具體描述了隨機(jī)分配產(chǎn)生方法，3篇研究未描述采用何種隨機(jī)分配方法；所有研究未說明分配方案隱藏方法及盲法的實(shí)施；所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無選擇性報(bào)告研究結(jié)果及無其他偏倚。評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 各RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

圖3 RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)占比圖

2.2.2 病例對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 4篇病例對(duì)照研究的NOS評(píng)分，其質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果均符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)，具體評(píng)價(jià)見表2。

表2 病例對(duì)照研究NOS評(píng)分表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總體結(jié)石清除率 13篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組總體結(jié)石清除率。異質(zhì)性異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=0%，P=0.70，因而認(rèn)為研究間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：OR=4.32，95% CI（2.97，6.29），Z=7.64，P＜0.00001，提示輸尿管軟鏡聯(lián)合中藥排石湯的總體結(jié)石清除率優(yōu)于對(duì)照組，見圖4。

圖4 總體結(jié)石清除率

2.3.2 結(jié)石排出時(shí)間 8篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組結(jié)石排出時(shí)間。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=92%，P＜0.001，提示納入研究異質(zhì)性較大，故將文獻(xiàn)按照不同研究類型進(jìn)行亞組分析。亞組分析中報(bào)道結(jié)石排出時(shí)間的3篇病例對(duì)照研究間和5篇RCT間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=70%，P =0.4；I2=85%，P＜0.001)，亞組內(nèi)仍有一定統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。分析異質(zhì)性來源可能與樣本量較少，選擇療效評(píng)價(jià)時(shí)間不同，納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量不同等有關(guān)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：MD=-3.76，95%CI（-4.75，-2.77），Z=7.45，P＜0.001，提示輸尿管軟鏡聯(lián)合中藥排石湯的結(jié)石排出時(shí)間短于對(duì)照組，見圖5。采用敏感性分析逐一剔除各項(xiàng)研究后Meta分析結(jié)果未發(fā)生改變，提示分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖5 結(jié)石排出時(shí)間

2.3.3 術(shù)后腎絞痛 5篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組患者腎絞痛發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=0%，P=1.00，研究間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：OR=0.28，95% CI（0.13，0.50），Z=3.36，P＜0.001，提示輸尿管軟鏡聯(lián)合中藥排石湯治療后腎絞痛發(fā)生率少于對(duì)照組，見圖6。

圖6 術(shù)后腎絞痛

2.3.4 術(shù)后4周結(jié)石殘留 5篇文獻(xiàn)報(bào)告了兩組患者術(shù)后4周結(jié)石殘留情況。異質(zhì)性異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=0%，P=0.85，因而認(rèn)為研究間存在同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示：OR=0.18，95%CI（0.09，0.34），Z=5.15，P＜0.001，提示輸尿管軟鏡聯(lián)合中藥排石湯術(shù)后4周結(jié)石殘留少于對(duì)照組，見圖7。

圖7 術(shù)后4周結(jié)石殘留

2.4 發(fā)表偏倚 以總體結(jié)石清除率為主要結(jié)局指標(biāo)，通過漏斗圖對(duì)本次研究進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，詳見圖8。結(jié)果顯示漏斗圖圖形大致對(duì)稱，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

圖8 總體結(jié)石清除率漏斗圖

3 討論

泌尿系結(jié)石是臨床中常見疾病之一，好發(fā)部位多位于上尿路腎臟及輸尿管，而在這其中腎結(jié)石所占比高達(dá)40%～50%[24]。但前腎及輸尿管上段結(jié)石的微創(chuàng)治療方式包括有：體外沖擊波碎石、腹腔鏡切開取石術(shù)、經(jīng)皮腎鏡碎石術(shù)（PCNL）及輸尿管軟鏡碎石。EUA指南將輸尿管軟鏡作為治療腎下盞結(jié)石及2 cm以內(nèi)輸尿管上段及腎結(jié)石的首選治療方案，近年來，隨著輸尿管軟鏡技術(shù)的提升，成像系統(tǒng)及激光、輔助取石設(shè)備的發(fā)展，使得輸尿管軟鏡治療的適應(yīng)證由原來2 cm以內(nèi)的上尿路結(jié)石逐漸放寬至超過2 cm的大負(fù)荷結(jié)石[25]。輸尿管軟鏡通過將結(jié)石最大程度粉末化，后期通過尿液的沖刷作用促進(jìn)結(jié)石排出體外。因輸尿管軟鏡需嚴(yán)格控制手術(shù)時(shí)間，同時(shí)存在術(shù)中出血影響視野等因素，軟鏡碎石術(shù)后往往存在殘石。臨床上通常將軟鏡碎石術(shù)后直徑≥4 mm的殘石稱為“無臨床癥狀殘石”（CIRFs），相關(guān)研究認(rèn)為軟鏡碎石術(shù)后直徑＞4 mm的殘石若未能排出體外，1年內(nèi)結(jié)石會(huì)再次長大，引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥及再次手術(shù)的可能性均較高[26]。因而如何促進(jìn)軟鏡術(shù)后殘石的排出成為國內(nèi)外專家研究的重要方向。

中醫(yī)藥在我國有著悠久的歷史，在長期的臨床實(shí)踐中積累了豐富的診療經(jīng)驗(yàn)。近年來，中醫(yī)藥在尿路結(jié)石術(shù)后提高手術(shù)療效中發(fā)揮了重要的作用，同時(shí)有效的預(yù)防了術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)，因而逐漸受到臨床工作者的重視[27]。中醫(yī)認(rèn)為濕熱蘊(yùn)結(jié)是形成尿路結(jié)石的病理基礎(chǔ)，氣滯血瘀是疾病病變過程中的重要病理改變，因而活血行瘀、清熱利濕、通淋排石是治療尿路結(jié)石的有效手段。中藥湯劑作為傳統(tǒng)中醫(yī)藥的代表，在結(jié)石的防治中發(fā)揮了重要作用，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)重要湯劑能有效促進(jìn)直徑6 mm以下的結(jié)石排出體外，并且有效率高達(dá)87%～96%[5,28]。由于結(jié)石形成原因眾多，同時(shí)需根據(jù)結(jié)石部位、病因病機(jī)詳細(xì)辯證及個(gè)體化制定排石湯劑，因而導(dǎo)致排石湯劑成分不盡相同。排石湯劑由多種藥材組成，其中金錢草具有清熱解毒、利尿通淋的作用，雞內(nèi)金、海金沙具有促進(jìn)排石、化堅(jiān)消石功效，滑石具有清熱利尿功效 ，車前子具有清熱利水通淋功效，甘草、白芍具有緩急止痛功效。諸藥合用，達(dá)到清熱利濕、通淋排石功效。從現(xiàn)代藥學(xué)分析，排石湯劑中藥成分中含有氨酸、氨基、羥基、羧基、羊雜環(huán)等物質(zhì)，其能夠形成絡(luò)合物，具有防止結(jié)石礦物進(jìn)一步生產(chǎn)和聚集，抑制結(jié)石形成及復(fù)發(fā)[29]；同時(shí)發(fā)揮利鈉和增加腎盂輸尿管動(dòng)作電位頻率，從而使尿量及輸尿管蠕動(dòng)頻率增加，促進(jìn)結(jié)石的排出[12]。本次Meta分析進(jìn)一步證實(shí)了中藥排石湯可提高軟鏡碎石術(shù)后結(jié)石清除率、縮短結(jié)石排出時(shí)間及有效緩解術(shù)后腎絞痛。

本次Meta分析共納入15篇研究，關(guān)于安全性方面，未有研究報(bào)道用藥后不良反應(yīng)。但本研究同時(shí)存在一定局限性：1）本研究納入病例對(duì)照研究，故總體證據(jù)強(qiáng)度相較于全部納入RCT較低，但由于此類RCT研究偏少，為增加樣本量故納入病例對(duì)照研究，同時(shí)也提示需增加此類RCT研究，以期獲得更好的臨床證據(jù)；2）納入研究中，未統(tǒng)一對(duì)總體有效率的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)結(jié)局指標(biāo)隨訪時(shí)間不一。在未來的研究中，療效評(píng)價(jià)應(yīng)統(tǒng)一參照最新評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及隨訪時(shí)間。3）本次納入的15項(xiàng)研究均為中文文獻(xiàn)，未能檢索到相關(guān)的外文文獻(xiàn)，同時(shí)納入的RCT研究質(zhì)量整體不高，所有研究對(duì)分配方案隱藏及盲法的實(shí)施等缺乏具體的描述，這些因素可能導(dǎo)致本次研究存在一定偏倚可能。

綜上，輸尿管軟鏡聯(lián)合中藥排石湯治療泌尿系結(jié)石能有效提高術(shù)后總體結(jié)石清除率，縮短結(jié)石排出時(shí)間，有效減少碎石術(shù)后發(fā)生腎絞痛。中西醫(yī)結(jié)合防治結(jié)石可取長補(bǔ)短，使療效最優(yōu)化，提高患者滿意度。在各醫(yī)院實(shí)施過程中，可個(gè)體化制定中藥排石湯方劑，建立具有特色的中西醫(yī)治療方案。