苦柏液熏洗對(duì)低位單純肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的臨床研究

陳 杰，郭 堅(jiān)，王曉鳳，徐 可，郭仕琪

肛瘺是最常見的肛門疾病之一，雖然確切的發(fā)病率難以確定，但據(jù)報(bào)道每10 000人中有2人發(fā)生[1]。手術(shù)一直是治療的主要手段，已證明其治療成功率高達(dá)90%[2]。但由于傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷大，手術(shù)時(shí)肛門括約肌容易受傷，術(shù)后患者容易出現(xiàn)肛門創(chuàng)面受損。為了減少術(shù)后并發(fā)癥，加強(qiáng)創(chuàng)面愈合，術(shù)后的處理措施非常關(guān)鍵。西醫(yī)治療多以敷料治療為主[3]，近年來中醫(yī)藥治療在改善低位肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合上發(fā)揮重要作用，取得不錯(cuò)臨床療效[4-5]。本文研究苦柏液熏洗對(duì)低位肛瘺術(shù)后創(chuàng)面愈合的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2021年1月在我院住院診治的低位單純肛瘺并行手術(shù)切除患者192例，以隨機(jī)數(shù)字表分為研究組和對(duì)照組，每組96例。研究組男41例，女55例；年齡25～75歲，平均（51.38±6.79）歲，病程6個(gè)月～5年；平均（2.59±1.05）年，平均術(shù)后創(chuàng)面面積（6.46±3.22）cm2；對(duì)照組男49例，女47例；年齡25～76歲，平均（52.42±6.77）歲，病程6個(gè)月～6年，平均（3.17±1.95）年，平均術(shù)后創(chuàng)面面積（6.27±3.95）cm2；2組性別、年齡、病程、創(chuàng)面面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：低位單純性肛瘺診斷符合《肛瘺診治中國(guó)專家共識(shí)(2020版)》[6]中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)中醫(yī)診斷及證型標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中醫(yī)外科學(xué)》[7]中肛瘺及濕熱下注證型診斷：肛周流膿有潰口，膿稠厚，按之有紫狀物通向肛內(nèi)，肛門脹痛伴有灼熱感，舌紅苔黃膩，脈弦滑。2）納入，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；均行肛瘺切開手術(shù)治療且手術(shù)順利；家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)雜性肛瘺；合并惡性腫瘤，嚴(yán)重傳染??；伴有其他肛門疾病或肛管等占位性病變；對(duì)應(yīng)用藥物過敏；合并嚴(yán)重心血管疾病，消化道出血等；合并精神意識(shí)障礙。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 1)兩組均采用低位單純性肛瘺切開術(shù)，術(shù)后均給予抗感染、止血、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療及常規(guī)換藥處理。2）對(duì)照組每日用溫?zé)幔s40 ℃）的1∶5000高錳酸鉀（PP粉）溶液坐浴，坐浴時(shí)間20 min，每天1次。3）研究組給予苦柏液熏洗，藥物組成包括：苦參30 g，黃柏15 g，金銀花15 g，訶子30 g，桃仁10 g，野菊花15 g，蒲公英15 g，延胡索10 g，制乳香10g，沒藥各10 g，五倍子15 g，冰片0.5 g，規(guī)格：2000 mL（由本院制劑室代煎），將2000 mL苦柏代煎液倒入盆中放于坐浴架上，患者坐在盆口上熏蒸10 min，溫度下降至37～40 ℃時(shí)再洗10 min，指導(dǎo)患者防燙傷，每天1次。

1.3.2 評(píng)分方法 創(chuàng)面分泌物評(píng)分，創(chuàng)面肉芽評(píng)分，創(chuàng)面水腫評(píng)分方法依據(jù)參考文獻(xiàn)[8]提到評(píng)分方法：依據(jù)無、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分；創(chuàng)面疼痛評(píng)分采用疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS評(píng)分）[9]:0分無痛，1～3分輕度疼痛，4～6分中度疼痛，7～10分重度疼痛。

1.4 觀察指標(biāo) 1）兩組療效；2）兩組術(shù)后第1、7、14、21天的創(chuàng)面面積，創(chuàng)面縱徑，創(chuàng)面分泌物評(píng)分，創(chuàng)面肉芽評(píng)分，創(chuàng)面水腫評(píng)分，創(chuàng)面疼痛評(píng)分，創(chuàng)面愈合率（創(chuàng)面愈合率=（術(shù)畢時(shí)創(chuàng)面面積-術(shù)后7/14/21 天創(chuàng)面面積）/原始面積×100%），術(shù)后第1天及第7天創(chuàng)面細(xì)菌檢出結(jié)果（取標(biāo)本做細(xì)菌培養(yǎng)）；3）兩組血清炎性因子水平：抽取患者早晨空度靜脈血10 mL，離心取血清后，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。4）所有患者在治療前及治療后采適量空腹血，根據(jù)試劑盒說明，從血液中提取總RNA，然后，以提取的RNA作為模板，使用 PrimeScript RT Reagent Kit（TaKaRa，Tokyo，Japan）反轉(zhuǎn)錄cDNA。然后使用SYBR Green PCR試劑盒（Takara）進(jìn)行RT-qPCR反應(yīng)。表達(dá)水平用U6進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，然后通過2-ΔΔCt方法計(jì)算相對(duì)水平，引物序列見表1。

表1 miR-155、miR195和U6的引物序列

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)肛腸科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]：治愈：癥狀及體征消失，創(chuàng)口愈合；有效：癥狀及體征改善，創(chuàng)口愈合；好轉(zhuǎn)：癥狀及體征改善，創(chuàng)口未愈。未愈：癥狀及體征均無變化。總有效率＝治愈率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療后總有效率為85.42%，高于對(duì)照組69.79%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2 兩組創(chuàng)面面積、創(chuàng)面縱徑、創(chuàng)面評(píng)分比較Mauchly' s球形檢驗(yàn)P＞0.05，滿足球形假設(shè)，無需校正。治療藥物和術(shù)后時(shí)間點(diǎn)存在交互作用(F=21.172，P＜0.001)，因此分析治療藥物和術(shù)后時(shí)間點(diǎn)的單獨(dú)效應(yīng)。分別把創(chuàng)面面積、縱徑、分泌物評(píng)分、疼痛評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)錄入系統(tǒng)后，把治療時(shí)間點(diǎn)作為主體內(nèi)變量，組別作為主體間因子，運(yùn)用重復(fù)測(cè)量方差分析：患者創(chuàng)面面積時(shí)間點(diǎn)、創(chuàng)面縱徑時(shí)間點(diǎn)、創(chuàng)面分泌物評(píng)分時(shí)間點(diǎn)、創(chuàng)面疼痛評(píng)分時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)顯著（F=10.337、9.886、13.199、12.086，P＜0.01），意味著患者創(chuàng)面面積、創(chuàng)面縱徑、創(chuàng)面分泌物評(píng)分、創(chuàng)面疼痛評(píng)分隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)了變化，各指標(biāo)均下降；交互作用（時(shí)間點(diǎn)×組別）的效應(yīng)顯著（F=14.187、8.227、9.053、14.078，P＜0.01），意味著研究組創(chuàng)面面積、創(chuàng)面縱徑、創(chuàng)面分泌物評(píng)分、創(chuàng)面疼痛評(píng)分隨治療時(shí)間的變化與對(duì)照組隨著治療時(shí)間的變化是不同的，即研究組在術(shù)后第1、7、14、21天均優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組創(chuàng)面面積、創(chuàng)面縱徑、創(chuàng)面評(píng)分比較

2.3 兩組創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分、創(chuàng)面愈合率比較 Mauchly' s球形檢驗(yàn)P＞0.05，滿足球形假設(shè)，無需校正。治療藥物和術(shù)后時(shí)間點(diǎn)存在交互作用(F=33.615，P＜0.001)，因此分析治療藥物和術(shù)后時(shí)間點(diǎn)的單獨(dú)效應(yīng)。分別把創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分、創(chuàng)面愈合率數(shù)據(jù)錄入系統(tǒng)后，把治療時(shí)間點(diǎn)作為主體內(nèi)變量，組別作為主體間因子，運(yùn)用重復(fù)測(cè)量方差分析：患者創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分、創(chuàng)面愈合率時(shí)間點(diǎn)效應(yīng)顯著（F=9.665、11.287、12.582，P＜0.001），意味著患者創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分、創(chuàng)面愈合率隨著術(shù)后時(shí)間延長(zhǎng)出現(xiàn)了變化，創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分均下降，創(chuàng)面愈合率上升；交互作用（時(shí)間點(diǎn)×組別）的效應(yīng)顯著（F=10.406、15.194、9.1374，P＜0.001），意味著研究組創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分、創(chuàng)面愈合率隨治療時(shí)間的變化與對(duì)照組創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分、創(chuàng)面愈合率隨著治療時(shí)間的變化是不同的，即研究組在術(shù)后1天、7天、14天、21天均優(yōu)于對(duì)照組。見表4。

表4 兩組創(chuàng)面肉芽評(píng)分、創(chuàng)面水腫評(píng)分、創(chuàng)面愈合率比較

2.4 兩組創(chuàng)面細(xì)菌檢出結(jié)果比較 兩組術(shù)后第1天細(xì)菌檢出結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后第7天，研究組細(xì)菌陽(yáng)性檢出率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5、表6。

表5 術(shù)后第1天細(xì)菌檢出結(jié)果

表6 術(shù)后第7天細(xì)菌檢出結(jié)果

2.5 兩組血清炎性因子水平比較 兩組治療前IL-6、IL-8、CRP水平相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6、IL-8、CRP水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表7。

表7 兩組血清炎癥指標(biāo)比較

2.6 兩組血清miR-155、miR-195相對(duì)表達(dá)量比較 兩組治療前血清miR-155、miR-195相對(duì)表達(dá)量相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清miR-155、miR-195表達(dá)水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表8。

表8 兩組血清miR-155，miR-195相對(duì)表達(dá)量比較

3 討論

肛瘺術(shù)后創(chuàng)面難愈是肛瘺手術(shù)后常見且具有潛在破壞性的并發(fā)癥[11]。創(chuàng)面難愈會(huì)導(dǎo)致更高的醫(yī)療費(fèi)用、延長(zhǎng)傷口愈合時(shí)間和更高的肛門狹窄風(fēng)險(xiǎn)[12]。中醫(yī)藥以其療效可靠、副作用少等特點(diǎn)在近年來備受關(guān)注。中藥熏洗手術(shù)創(chuàng)面的熏洗療法已廣泛應(yīng)用于術(shù)后治療，取得了滿意的效果[13]。

本病屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)肛瘺范疇，本病多因濕熱邪氣交阻于肛周，血瘀不暢所致，潰后不愈，接連腠理，日久化熱化瘀，氣血瘀滯不行，則化生濕熱之邪，濕熱又可化瘀，因此肛瘺發(fā)病與濕熱瘀密切相關(guān)，治療原則為清熱燥濕、活血化瘀。

熏洗療法屬于中醫(yī)外治療法，可直接作用于體表，吸收迅速，使得藥物循行經(jīng)絡(luò)血脈，改善循環(huán)，療效顯著[14]。苦柏液具有清熱解毒、除濕消腫、止癢止痛功效，方中苦參清熱燥濕，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)[15]，苦參有效成分苦參堿促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖與凋亡，同時(shí)提高神經(jīng)能膽堿作用保護(hù)血管內(nèi)皮，減輕粥樣硬化，發(fā)揮抗炎作用，苦參中的黃酮類物質(zhì)能夠抑制平滑肌細(xì)胞中NF-kB轉(zhuǎn)錄活性，發(fā)揮抗菌抗炎作用[16]；金銀花、黃柏清熱燥濕解毒，與苦參共用增強(qiáng)清熱解毒燥濕之功，對(duì)于肛周創(chuàng)面修復(fù)發(fā)揮作用，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)[17]，金銀花提取物可抑制核因子(NF)-кB信號(hào)通路活化調(diào)節(jié)炎性因子，發(fā)揮抗炎作用；黃柏的醇提物具有清除羥自由基的作用，可殺滅皮膚表面細(xì)菌發(fā)揮抗氧化作用。訶子、五倍子可收斂固澀、燥濕滲濕以生津，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)愈合，促進(jìn)肛漏創(chuàng)面肉芽組織生長(zhǎng)；桃仁可祛瘀血頑疾，通過活血化瘀改善肛瘺術(shù)后創(chuàng)面的愈合。野菊花、蒲公英清熱解毒以增強(qiáng)藥力，延胡索、乳香、沒藥可行氣、活血、止痛，促進(jìn)肛周氣血運(yùn)行，氣血運(yùn)行調(diào)和則瘀血去、新血生，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

《禮記》云“頭有瘡則沐，身有瘍則浴”，中藥熏洗通過溫?zé)岽碳な闺砝黹_，汗從腠理而出，使肛周濕熱之邪排出，使中藥有效物質(zhì)直接進(jìn)入皮膚創(chuàng)面角質(zhì)層，改善皮膚創(chuàng)面PH值，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。中藥?kù)F氣中的表面活性劑促進(jìn)被動(dòng)擴(kuò)散的吸收，促進(jìn)血液循環(huán)，增加表皮類脂膜對(duì)藥物的透過率，通過創(chuàng)面皮膚吸收，高濃度的藥物直達(dá)病灶，促進(jìn)創(chuàng)面鱗屑脫落。另一方面中藥熏洗作為中醫(yī)外治法對(duì)脾胃損傷小，減輕藥物毒副作用。

miRNA在炎癥調(diào)節(jié)中起著不可或缺的作用。miR-155及NF-κB與許多炎癥反應(yīng)有關(guān)，miR-155表達(dá)升高會(huì)增強(qiáng)NF-κB活性，引發(fā)急性炎癥反應(yīng)和慢性炎癥[18]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[19]，miR-195可減輕肛管的病理?yè)p傷、便血和炎性因子的浸潤(rùn)，miR-195能夠抑制炎性因子IL-6和IL-8的釋放進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)，并可通過阻斷p38 MAPK信號(hào)通路發(fā)揮保護(hù)創(chuàng)面黏膜作用。本研究結(jié)果證實(shí)苦柏液熏洗可降低血清miR-155、miR-195表達(dá)水平，減少炎癥反應(yīng)，促進(jìn)肛周愈合，治療具體通路仍需進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，苦柏液熏洗可促進(jìn)肛瘺患者創(chuàng)面愈合，減小創(chuàng)面面積，促進(jìn)肉芽組織生殖，減輕創(chuàng)面水腫及疼痛感，進(jìn)一步抑制創(chuàng)面細(xì)菌生長(zhǎng)，臨床療效顯著，值得在臨床推廣使用。