基于多序列腦影像特征的機(jī)器學(xué)習(xí)分類方法

趙文碩，姚旭峰

（1.上海理工大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院，上海 200093；2.上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，上海 201318）

0 引言

目前，我國(guó)60 周歲以上的人口比例已超過國(guó)際老齡化基數(shù)，據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)2030 年我國(guó)將成為全球老齡化程度較高的國(guó)家［1］。在腦老化過程中，腦的形態(tài)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，認(rèn)知功能也會(huì)隨之衰退［2］，研究證明正常腦老化與神經(jīng)退變性疾病間存在相似病理特征［3］。因此，研究腦結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律，有助于更好地認(rèn)知神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制，并探索相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。

醫(yī)學(xué)影像技術(shù)及腦科學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，推動(dòng)了腦結(jié)構(gòu)成像技術(shù)及功能成像技術(shù)的進(jìn)步。繼計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（Computerized Tomography，CT）技術(shù)之后，核磁共振成像技術(shù)（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、正電子發(fā)射攝影術(shù)（Positron Emission Tomography，PET）等多種技術(shù)興起，并廣泛應(yīng)用于腦認(rèn)知科學(xué)研究領(lǐng)域［4］。

現(xiàn)階段，結(jié)構(gòu)磁共振成像技術(shù)（Structural Magnetic Resonance Imaging，sMRI）作為一種無(wú)創(chuàng)的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，因其良好的組織與空間分辨率，能夠準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)形態(tài)發(fā)生的微觀變化，顯示不同腦區(qū)的功能差別與代謝差異。具體的，結(jié)構(gòu)磁共振成像主要包含以下3 種：①T1 加權(quán)像；②T2 加權(quán)像；③彌散張量成像（Diffusion Tensor Imaging，DTI）。

隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)與人工智能的蓬勃發(fā)展，圖像處理方法逐步運(yùn)用到機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域，借助計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)對(duì)于醫(yī)學(xué)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，能夠有效挖掘信息輔助疾病診斷或進(jìn)行基礎(chǔ)性研究。在基于腦影像特征的基礎(chǔ)性研究與疾病診斷識(shí)別中，由于不同疾病間的腦影像特征無(wú)法得到精確識(shí)別、分類，單一病例的診斷也存在較大的主觀性。因此，借助計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)進(jìn)行腦影像特征提取，挖掘多序列腦影像數(shù)據(jù)信息，構(gòu)建基于腦影像特征的分類識(shí)別模型已發(fā)展為腦科學(xué)領(lǐng)域的新趨勢(shì)［5-8］。

迄今為止，腦部神經(jīng)性疾病的大部分MRI 研究集中在灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)變性，已有大量研究證明了疾病及正常老化會(huì)造成灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變性［9］，但白質(zhì)在正常老化中也會(huì)受到影響［10］。因此，探究青、老年白質(zhì)纖維束特征的變化為人們研究腦部神經(jīng)性疾病的發(fā)病機(jī)制提供了方向。研究表明，正常成年人大腦約有1011個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞，而神經(jīng)元細(xì)胞間又通過約1015個(gè)神經(jīng)突觸相連，從而形成了高度復(fù)雜且具有高效傳輸能力的腦網(wǎng)絡(luò)。對(duì)于腦科學(xué)研究，在于用少量的神經(jīng)生物學(xué)意義和易于計(jì)算的方法來(lái)描述人腦網(wǎng)絡(luò)屬性。

T1 結(jié)構(gòu)磁共振作為臨床中應(yīng)用最早、最廣泛的診斷模式，提供了豐富的大腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)特征，并具備成像時(shí)間短、圖像質(zhì)量高、腦白質(zhì)與灰質(zhì)對(duì)比度高等優(yōu)勢(shì)，適用于結(jié)構(gòu)提取及基于皮層特征的腦結(jié)構(gòu)分析。腦皮層的萎縮可以視為正常的大腦在老化上的宏觀表現(xiàn)，且不同腦區(qū)在腦老化過程中因所受因素影響不同，萎縮速度并不相同［11］。為此，本文提出一種基于表面的形態(tài)測(cè)量學(xué)方法（Surfacebased morphometry，SBM），研究腦皮層特征在正常老化中的變化規(guī)律。

1 相關(guān)工作

隨著神經(jīng)影像學(xué)及計(jì)算機(jī)視覺技術(shù)的發(fā)展，基于人工智能的腦部神經(jīng)性疾病診斷方法越來(lái)越多。Meier 等［12］基于功能性磁共振成像（Functional Magnetic Resonance Imag?ing，fMRI）數(shù)據(jù)，利用支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）對(duì)青、老年組進(jìn)行分類，準(zhǔn)確度達(dá)到了84%。Robin?son 等［13］利用sMRI 數(shù)據(jù)，基于腦網(wǎng)絡(luò)特征使用線性判別分析（Linear Discriminant Analysis，LDA）對(duì)青、老年組別進(jìn)行分類，最高得到了87.46%的準(zhǔn)確率。Lancaster 等［14］基于T1 加權(quán)的MRI 數(shù)據(jù)對(duì)青、老年組別進(jìn)行分類，并在SVM 上最高得到88.1%的準(zhǔn)確率。相較于現(xiàn)有研究，本文提出的方法利用多序列特征融合技術(shù)，構(gòu)建大腦形態(tài)學(xué)與網(wǎng)絡(luò)聯(lián)合特征集，利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法驗(yàn)證數(shù)據(jù)集性能，最高達(dá)到90%的準(zhǔn)確度，證實(shí)了所構(gòu)建的聯(lián)合特征集對(duì)腦老化表征具有更獨(dú)特的敏感特異性。

2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

數(shù)據(jù)均采集于復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院附屬上海伽瑪醫(yī)院放射科2016 年9 月至2018 年1 月招募的96 例健康志愿者。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)（44 歲以下為青年人；45-59歲為中年人；60-74 歲為年輕老年人）將志愿者分為青年組48 例（21-30 歲）及老年組48 例（60-72 歲），具體數(shù)據(jù)如表1所示。

Table 1 Clinical data of subjects in each group表1 各組受試者臨床資料

采用美國(guó)GE 公司生產(chǎn)的1.5T 超導(dǎo)磁共振掃描儀，選擇標(biāo)準(zhǔn)8 通道頭部相控陣線圈作為掃描設(shè)備，所有檢查者均利用T1WI、T2WI 和DTI 方式進(jìn)行掃描，采集的影像均以前后聯(lián)合的連線為基線。其中，T1加權(quán)像掃描參數(shù)基于自旋回波（SE）序列，TR=880ms、TE=7.864ms、層厚為3mm、層間距為3mm、翻轉(zhuǎn)角度為90°、矩陣大小為224×224、FOV=240mm×240mm；DTI 掃描參數(shù)采用單次激發(fā)自旋回波平面成像（EPI）序列，15 個(gè)方向的擴(kuò)散編碼，彌散敏感系數(shù)b=1 000s/mm2、TR=10 000ms、TE=116.9ms、層厚為3mm，翻轉(zhuǎn)角 度為90°、層間距 為3mm、矩陣大小128×128、FOV=240mm×240mm。

2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

在描述大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時(shí)，通常使用網(wǎng)絡(luò)特征屬性對(duì)其進(jìn)行分析。本文基于MATLAB 的GRETNA（https：//www.ni?trc.org/ projects/gretna）腦網(wǎng)絡(luò)特征分析工具，計(jì)算每一例被測(cè)者的白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)全腦及局部腦區(qū)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)特征參數(shù)。其中，腦網(wǎng)絡(luò)特性的全局參數(shù)主要包括網(wǎng)絡(luò)平均聚類系數(shù)Cp、平均最短路徑長(zhǎng)度Lp、全局效率Eg、網(wǎng)絡(luò)局部效率El、平均節(jié)點(diǎn)度Kp、小世界屬性σ等；腦網(wǎng)絡(luò)特性的局部參數(shù)主要包括節(jié)點(diǎn)度Ki、節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)Ci、節(jié)點(diǎn)的最短路徑長(zhǎng)度Li、節(jié)點(diǎn)局部效率Eilocal及節(jié)點(diǎn)效率Englobal。

基于表面形態(tài)學(xué)（Surface-Based Morphometry，SBM）操作檢測(cè)組間更深層次的差異，能了解大腦皮層的表面模式，從而準(zhǔn)確地察覺早期皮層發(fā)生的變化，以評(píng)估腦功能的退化程度。對(duì)于原始皮層特征數(shù)據(jù)，采用Freesurfer 軟件測(cè)量青年組和老年組大腦的體積、厚度、表面積和平均曲率。具體操作如下：首先對(duì)預(yù)處理后的特征集進(jìn)行歸一化、降維處理；然后采用單因素方差優(yōu)化數(shù)據(jù)。

2.2.1 數(shù)據(jù)歸一化處理與降維

為解決不同結(jié)構(gòu)特征統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)差別較大問題，先對(duì)特征數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，將不同特征的數(shù)據(jù)縮放至同一數(shù)量級(jí)。由于歸一化處理并不會(huì)影響原始數(shù)據(jù)的分布情況，并保持了各特征維度對(duì)于目標(biāo)函數(shù)的影響權(quán)重。因此，能夠有效減少探究不同特征與類別相關(guān)性間的數(shù)據(jù)處理時(shí)耗。

由于特征數(shù)量過高會(huì)影響后續(xù)特征選擇及模型建立，因此在數(shù)據(jù)歸一化后，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理。具體的，主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）可將具有相關(guān)性的高維特征映射成低維特征，使處理后的低維數(shù)據(jù)與每個(gè)特征均保持線性無(wú)關(guān)。

2.2.2 特征選擇

由于提取的大量特征存在數(shù)據(jù)冗余，會(huì)導(dǎo)致模型的訓(xùn)練結(jié)果不理想。因此，通過單因素方差對(duì)多個(gè)特征進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，計(jì)算單一特征對(duì)類別的權(quán)重并進(jìn)行排序，在不改變?cè)卣髦档那疤嵯?，篩選與樣本類別相關(guān)性較高的特征變量。實(shí)驗(yàn)采用單因素方差分析，驗(yàn)證了各參數(shù)的正態(tài)分布和方差齊性。大量研究表明，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義標(biāo)準(zhǔn)P<0.05時(shí)，篩選區(qū)分類別特征的相關(guān)性較高。

2.3 數(shù)據(jù)分析

2.3.1 腦網(wǎng)絡(luò)特征

表2 為對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)全局特征參數(shù)進(jìn)行年齡差異分析的結(jié)果，可見青年組與老年組之間的平均聚類系數(shù)（Cp）存在顯著的差異（P<0.05），且青年組的節(jié)點(diǎn)度（Kp）、局部效率（El）和全局效率（Eg）高于老年組，平均最短路徑長(zhǎng)度（Lp）值低于老年組。圖1 為了青年組和老年組全腦的核心節(jié)點(diǎn)，具體數(shù)據(jù)見表3。

Table 2 Difference analysis of global characteristic parameters of brain network（*P<0.05）表2 腦網(wǎng)絡(luò)全局特征參數(shù)差異性分析（*P<0.05）

Fig.1 Whole brain core area（young group and old group）圖1 全腦核心腦區(qū)（青年組和老年組）

由表3 可見，青年組和老年組共有9 個(gè)核心節(jié)點(diǎn)，分別為左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回（ACG.L）、兩側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回（DCG.L、DCG.R）、兩側(cè)距狀裂周圍皮層（CAL.L、CAL.R）、右側(cè)舌回（LING.R）、兩側(cè)楔前葉（PCUN.L、PCUN.R）及左側(cè)顳中回（MTG.L）。

Table 3 Whole brain core node of young and elderly group表3 青年組和老年組全腦核心節(jié)點(diǎn)

圖2、圖3 分別為青年組和老年組核心節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)度和最短路徑長(zhǎng)度差異分析。由此可見，青年組與老年組在左側(cè)前扣帶和旁扣帶腦回（ACG.L）、兩側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回（DCG.L、DCG.R）、兩側(cè)楔前葉（PCUN.L、PCUN.R）、左側(cè)顳中回（MTG.L）存在顯著性差異（P<0.05），且差異區(qū)域老年組的節(jié)點(diǎn)度明顯低于青年組。

圖4 為青年組和老年組核心節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)差異。由此可見，右側(cè)距狀裂周圍皮層（CAL.R）、右側(cè)舌回（LING.R）均存在顯著差異，并且隨著聚類系數(shù)增大，表示與該節(jié)點(diǎn)相連節(jié)點(diǎn)組成的子網(wǎng)絡(luò)緊湊程度越高。

Fig.2 Analysis of node degree Ki difference between youth group and elderly group（*P<0.05，**P<0.01）圖2 青、老年組核心節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)度Ki差異分析（*P<0.05，**P<0.01）

Fig.3 Analysis of the difference of the shortest path length Li be?tween youth group and elderly group（*P<0.05，**P<0.01）圖3 青、老年組核心節(jié)點(diǎn)的最短路徑長(zhǎng)度Li差異分析（*P<0.05，**P<0.01）

由圖5 青年組和老年組核心節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)效率差異分析可見，除左側(cè)距狀裂周圍皮層（CAL.L）、右側(cè)舌回（LING.R）不存在差異外，其它核心腦區(qū)均存在差異（P<0.05）。

青年組與老年組核心節(jié)點(diǎn)的局部效率差異如圖6 所示。由此可見，在雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回（DCG.L、DCG.R）、左側(cè)距狀裂周圍皮層（CAL.L）等腦區(qū)的局部效率均存在顯著差異（P<0.01）。

Fig.4 Analysis results of Ci difference of clustering coefficient of core nodes between young group and elderly group（*P<0.05）圖4 青、老年組核心節(jié)點(diǎn)的聚類系數(shù)Ci差異分析結(jié)果（*P<0.05）

Fig.5 Englobal difference analysis of node efficiency of core nodes be?tween young group and elderly group（*P<0.05，**P<0.01）圖5 青、老年組核心節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)效率Englobal差異分析（*P<0.05，**P<0.01）

Fig.6 Eilocal difference analysis of node local efficiency of core nodes between young group and elderly group（**P<0.01）圖6 青、老年組核心節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)局部效率Eilocal差異分析（**P<0.01）

2.3.2 腦皮層形態(tài)特征參數(shù)年齡的差異性分析

通過對(duì)皮層特征進(jìn)行單因素方差分析，提取得到5 個(gè)腦區(qū)的皮層表面積參數(shù)、7 個(gè)腦區(qū)的皮層厚度參數(shù)、11 個(gè)腦區(qū)的皮層平均曲率參數(shù)及5 個(gè)腦區(qū)的體積參數(shù)（見圖7-圖10）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些參數(shù)隨著年齡層次不同均存在顯著差異（P<0.05）。

Fig.7 Brain regions with statistically different gray matter volume between young group and elderly group（*P<0.05，**P<0.01）圖7 青、老年組皮層體積具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)（*P<0.05，**P<0.01）

Fig.8 Brain areas with statistically different cortical surface area be?tween young group and elderly group（*P<0.05，**P<0.01）圖8 青、老年組皮層表面積具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)（*P<0.05，**P<0.01）

Fig.9 Brain areas with statistically different cortical thickness be?tween the young group and the elderly group（*P<0.05，**P<0.01）圖9 青、老年組皮層厚度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)（*P<0.05，**P<0.01）

Fig.10 Brain regions with statistically different mean curvature of cortex between young group and elderly group（*P<0.05，**P<0.01）圖10 青、老年組皮層平均曲率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)（*P<0.05，**P<0.01）

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1 支持向量機(jī)

支持向量機(jī)（Support Vector Machine，SVM）是一種多元、受監(jiān)督的數(shù)據(jù)分類方法，其思想是建立一個(gè)最優(yōu)決策超平面對(duì)樣本進(jìn)行分割。對(duì)于一個(gè)多維樣本集，系統(tǒng)隨機(jī)產(chǎn)生一個(gè)不斷移動(dòng)的超平面對(duì)樣本進(jìn)行分類，直到訓(xùn)練樣本中屬于不同類別的樣本點(diǎn)正好位于超平面的兩側(cè)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)線性可分樣本的全局最優(yōu)分類［21-22］。

3.2 隨機(jī)森林

隨機(jī)森林（Random forest，RF）是一種利用多個(gè)決策樹對(duì)樣本進(jìn)行訓(xùn)練、分類和預(yù)測(cè)的算法，主要用于解決回歸和分類問題，通常采用隨機(jī)、有放回地選擇訓(xùn)練數(shù)據(jù)構(gòu)造分類器與學(xué)習(xí)到的模型進(jìn)行組合，以提升模型預(yù)測(cè)精度［23］。

3.3 自編碼器

自編碼器（Auto-Encoder，AE）是一種利用反向傳播算法使輸出值等于輸入值的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，先將輸入壓縮成潛在空間表征，然后通過表征重構(gòu)輸出。

3.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

實(shí)驗(yàn)利用SVM、RF 及AE 分類器，依據(jù)優(yōu)化后的皮層特征數(shù)據(jù)集對(duì)青、老年受試者進(jìn)行類別分類。為了提高分類器性能，將原始數(shù)據(jù)劃分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，通過5 倍交叉驗(yàn)證重復(fù)迭代訓(xùn)練，并采用受試者工作特征曲線（Re?ceiver Operating Characteristic，ROC）、曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）、分類準(zhǔn)確率（Accuracy，ACC），及特異性值（Specificity，SPE）對(duì)分類效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.1 實(shí)驗(yàn)平臺(tái)

實(shí)驗(yàn)基于由華東師范大學(xué)上海市磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和上?？ɡ辗悄茚t(yī)療科技有限公司聯(lián)合開發(fā)的FeAture Explorer（FAE）平臺(tái)。

4.2 特征分類結(jié)果

表4 為網(wǎng)絡(luò)特征集的青年組與老年組分類結(jié)果，可見SVM、RF 及AE 分類器分別達(dá)到70%、40%及70%的準(zhǔn)確率，AE 分類器的AUC 最高值為0.71。

Table 4 Classification results of network feature sets表4 網(wǎng)絡(luò)特征集分類結(jié)果

表5 為形態(tài)特征集的青年組與老年組分類結(jié)果，可見SVM、RF 及AE 分類器分別達(dá)到70%、74.4%及69.05%的準(zhǔn)確率，AE 分類器的AUC 最高值為0.75。

Table 5 Classification results of morphological feature sets表5 形態(tài)特征集分類結(jié)果

表6 為聯(lián)合特征集的青年組與老年組分類結(jié)果，可見SVM、RF 及AE 分類器分別達(dá)到90%、85%及80%的準(zhǔn)確率，SVM 分類器的AUC 最高值為0.89。相較于單一特征集，聯(lián)合特征集的最佳分類準(zhǔn)確率、SPE 及AUC 值均有顯著提高，證實(shí)了聯(lián)合特征集能夠提高模型性能。

Table 6 Classification results of joint feature sets表6 聯(lián)合特征集分類結(jié)果

5 結(jié)語(yǔ)

本文利用單因素方差方法分析特征，分別提取大腦結(jié)構(gòu)形態(tài)特征及腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)特征，得到優(yōu)化特征子集，并基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法依據(jù)優(yōu)化后的皮層特征數(shù)據(jù)集對(duì)青、老年受試者進(jìn)行類別分類，驗(yàn)證構(gòu)建特征集對(duì)于腦老化的特異性，挖掘?qū)Υ竽X老化靈敏特異性更高的特征參數(shù)。

研究結(jié)果表明，構(gòu)建的多序列聯(lián)合特征集對(duì)腦老化程度的敏感特異性較強(qiáng)，為后續(xù)大腦年齡及腦疾病預(yù)測(cè)研究提供了方向，同時(shí)對(duì)基于多序列腦影像數(shù)據(jù)融合方向的腦科學(xué)研究具有一定的指導(dǎo)意義。后續(xù)將添加更多正常受試者樣本及退行性疾病患者的狀態(tài)數(shù)據(jù)，對(duì)于正常老化及疾病引起的腦影像特征變化進(jìn)行比較。