正常胎兒胸腺Z 評分模型的研究

顧凱莉，馮濤，田力，鄧苗苗，王麗琦

胸腺是人體重要的免疫器官，胎兒胸腺的發(fā)育狀況與染色體22q11.2 微缺失綜合征[1]、胎兒生長受限[2]、子癇前期[3]和妊娠期高血壓[4]等疾病密切相關。已有研究表明，正常胎兒胸腺隨著孕周的增加而增大[5]。為評估胎兒胸腺發(fā)育狀況，目前對胎兒胸腺大小的參考值范圍研究較多，但得出的參考值范圍差異較大，給診斷帶來一定的困難。本研究通過對胸腺各二維徑線（包括橫徑、前后徑、橫斷面積及周長）進行測量，用較為精確的Z 評分計算方式，構建20～38周正常胎兒胸腺參考值范圍，用于產前評估胎兒胸腺的發(fā)育狀況，為臨床診斷胎兒胸腺發(fā)育不良及相關疾病提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象隨機抽取2020 年9 月—2021 年5 月在河南中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院進行常規(guī)產檢的單胎孕婦612例納入本研究，孕齡20～38 周。納入標準：①妊娠20～38 周，孕周明確的單胎妊娠；②孕周相符，超聲生物學測量估算孕周與根據末次月經與妊娠早期超聲檢查計算孕周符合（相差＜2 周）。排除標準：①胎兒胸腺發(fā)育異?；蛉比纾虎谔汉喜⑾忍煨孕膬韧饣?；③胎兒頸項透明層增厚、唐氏篩查高風險和染色體異常；④巨大兒及宮內發(fā)育受限胎兒；⑤母體伴糖尿病、高血壓和子癇等妊娠合并癥；⑥孕婦有吸煙、酗酒史。

1.2 儀器使用GE Voluson E8 超聲診斷儀，頻率2～5 MHz的凸陣探頭。

1.3 超聲測量方法首先對胎兒進行常規(guī)超聲檢查，測量胎兒各生長參數。胎兒胸腺測量方法：在三血管切面顯示胎兒胸腺，測量值包括胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積及周長，與胸骨和椎體連線相垂直的胎兒胸腺的最大徑線為橫徑；胸骨后緣到主動脈前緣的距離為前后徑；用軌跡球描記胸腺邊緣為橫斷面積及周長。具體測量方法見圖1。每個測量值均測量3次，取均值用于統計分析。

圖1 胎兒胸腺橫徑、前后徑、面積和周長的超聲測量圖

1.4 統計學方法采用SPSS26.0 統計學軟件對數據進行分析。首先以孕周、雙頂徑（biparietal diameter，BPD）和股骨長為自變量，胎兒胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積和周長的測量值分別為因變量進行相關性分析。其次以篩選出的胎兒胸腺最佳值（胸腺橫徑）為因變量，孕周、BPD 和股骨長為自變量進行回歸分析，確定最佳的預測值回歸分析模型；對殘差進行檢驗，若存在異方差性，則運用殘差的絕對值加權回歸來調整標準差（standard deviation，SD），擬合最佳SD 回歸模型。最后根據公式Z=（胸腺實際測量值-預測值）/預測SD 計算正常胎兒胸腺橫徑的Z 值，用Shapiro-Wilk 檢驗對Z 值進行正態(tài)性檢驗。

重復性檢驗：依據隨機數字表抽取上述病例中20 例孕婦，由2 位超聲醫(yī)生分別測量胎兒胸腺的橫徑、前后徑、橫斷面積和周長，用組內相關系數法（intra-class correlation coefficient，ICC）比較測量者間的一致性。其中1 名醫(yī)生間隔1 h 再重復測量上述內容，用ICC 比較測量者內的一致性。ICC 值＞0.75（P＜0.05）表示一致性較好。

2 結果

2.1 胎兒胸腺各測量值相關性分析不同孕周胎兒胸腺橫徑、前后徑、面積及周長均隨孕周、BPD、股骨長的增加而增加，與其呈線性相關，回歸方程及相關系數見表1～3，胸腺橫徑、前后徑、面積及周長隨孕周變化散點圖見圖2。

圖2 胎兒胸腺橫徑、前后徑、面積及周長隨孕周變化散點圖和直方圖

表1 胎兒胸腺各參數與孕周的回歸方程及相關系數

表2 胎兒胸腺各參數與BPD 的回歸方程及相關系數

表3 胎兒胸腺各參數與股骨長的回歸方程及相關系數

2.2 重復性檢驗依據隨機數字表抽取20 例孕婦，由2 名超聲醫(yī)生測量胸腺各參數，經ICC 檢驗，胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積及周長在2 名測量者間ICC 值分別為0.989、0.929、0.865 和0.781（均P=0.000），橫徑在測量者間一致性最高。間隔1 h 后由其中1 名超聲醫(yī)生重復測量上述內容，經ICC 檢驗，胸腺橫徑、前后徑、橫斷面積及周長在測量者內ICC值分別為0.992、0.978、0.939 和0.911（均P=0.000），橫徑在測量者內一致性最高。

2.3 胎兒胸腺橫徑Z 評分模型的構建胎兒胸腺橫徑隨著孕周、BPD 和股骨長的增加而增加，與孕周、BPD 和股骨長均呈正相關（P＜0.001）。胎兒胸腺橫徑預測SD 回歸方程見表4。

表4 以孕周、BPD、股骨長預測胎兒胸腺橫徑的SD 直線回歸模型

2.4 胎兒胸腺橫徑Z 評分模型統計學檢驗經Shapiro-Wilk 檢驗Z 值均滿足正態(tài)分布（P＞0.05）?；谠兄?、BPD、股骨長的胎兒胸腺橫徑Z 值散點圖及直方圖分別見圖3～5?；谠兄堋PD、股骨長的Z值在±3 之外的分別有0.82%（5/612）、0.5%（3/612）和0.5%（3/612）。

圖3 基于孕周胎兒胸腺橫徑Z 值散點圖和直方圖

圖4 基于BPD 胎兒胸腺橫徑Z 值散點圖和直方圖

圖5 基于股骨長胎兒胸腺橫徑Z 值散點圖和直方圖

3 討論

3.1 超聲測量胎兒胸腺的臨床意義胸腺是人體免疫系統的主要組成部分，是胸腺細胞成熟、選擇、分化成為T 細胞的唯一器官，在新生兒出生時胸腺功能已經成熟，因此胎兒期胸腺的發(fā)育狀況對胎兒生長發(fā)育及新生兒的免疫狀況至關重要。當面臨嚴重感染、外傷及營養(yǎng)不良時，胎兒垂體腎上腺皮質軸被激活，誘發(fā)胸腺皮髓質T 淋巴細胞耗竭從而使胸腺變小[6]。有研究表明胎兒胸腺變小與妊娠期糖尿病[7]、妊娠期高血壓疾病[4]等有關，這對于及早發(fā)現妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病并及早干預治療有重要意義；胸腺發(fā)育不良的診斷還可以預測子癇前期的發(fā)生[3]，協助診斷胎兒炎癥反應綜合征及宮內感染[8]，胸腺發(fā)育不良或缺如與胎兒染色體異常也有關[9]，有助于診斷染色體22q11.2 微缺失。胎兒胸腺雖不是產前篩查的常規(guī)項目，但評估胎兒胸腺發(fā)育狀況在協助診斷胎兒多種相關疾病中發(fā)揮著重要作用，因此對胎兒胸腺的測量越來越引起超聲工作者們的關注。

3.2 超聲測量胎兒胸腺的二維參數選擇目前研究胎兒胸腺主要是在三血管切面測量胎兒胸腺各徑線（包括橫徑、前后徑、橫斷面積及周長）并構建其參考值范圍，但對胎兒胸腺測量標準并沒有定論。Tangshewinsirikul 等[10]認為胸腺橫徑測量簡單準確，橫徑測量臨床實用性更高；李伯義等[11]認為胸腺橫斷面積一致性信度最高，是評估胎兒胸腺發(fā)育狀況的最佳指標。隨著超聲新技術發(fā)展及儀器分辨率提高，有研究認為胸腺作為一個不規(guī)則分葉狀器官，三維測量其體積更能準確地評估胸腺大小，但是體積測量對技術和儀器要求較高，重復性差，從而限制了其在臨床實踐中的使用，但通過三維體積和二維各參數比較認為胸腺橫徑、面積與體積有很好的相關性，且胸腺橫徑和面積測量的可重復性較好，使得二維胸腺橫徑和面積更加適合臨床應用[12-13]。本研究發(fā)現胸腺橫徑是評估胸腺大小的最佳指標，因為胸腺后方為上腔靜脈、肺動脈及主動脈三根大血管，受血管切跡深淺和血管排列的影響，顯示的胎兒胸腺形態(tài)不規(guī)則，很難準確界定胸腺后方的具體范圍，影響了面積和周長測量的穩(wěn)定性；另外當合并心血管畸形時前后徑顯示困難，而面積和周長均需清楚顯示胸腺邊界，此時前后徑、面積及周長的測量較為困難。隨著超聲儀器分辨率的提高，胸腺與兩側肺組織的邊界可以清晰顯示，橫徑測量簡單方便，研究結果顯示橫徑一致性信度較高，且橫徑與孕周的相關系數高于其他參數，因此綜合考慮，本研究更推薦選擇胸腺橫徑作為評估其大小的指標。

3.3 Z 評分法建立胎兒胸腺橫徑的參考值范圍要準確評價胎兒胸腺大小是否正常，前提是需要建立一個精確的參考值范圍。目前國內構建胎兒胸腺參考值范圍通常采用百分位數法，百分位數法是一種半定量的方法，當出現異常數據時，因無法準確判斷其具體位置，不能進行定量分析，容易造成假陽性或假陰性，從而使臨床誤診率和漏診率升高。近年Z 評分法被引入胎兒超聲領域，被廣泛用于胎兒各項參考值范圍的建立[14-15]。但目前國內尚沒有關于胎兒胸腺Z 評分模型的研究，Z 評分能用標準差的倍數定量反映一個具體參數的異常及其異常的程度，相較傳統的百分位數法更加直觀、精準。本研究用Z 評分方式構建正常胎兒胸腺橫徑的參考值范圍，不同的胸腺橫徑所得的Z 值在總體中位置不同，本研究中超過99%在±3 之間，提示當胎兒胸腺橫徑Z 值絕對值大于3 時，超出正常值99%可信區(qū)間，此時提示胎兒胸腺發(fā)育異常，應仔細檢查與之相關的各項指標是否正常。另外，國內外已有研究給出了胸腺各參數相應孕周的參考值范圍，但是由于相同孕周的胎兒個體發(fā)育差異較大，僅用孕周作為參考指標來評估胎兒胸腺的發(fā)育狀況不夠準確[11，16]。本研究除了孕周外，還把胎兒的生物學參數BPD、股骨長也作為自變量引入Z 評分模型中，減小了因胎兒個體發(fā)育差異引起的誤差，并發(fā)現胎兒胸腺橫徑隨著BPD、股骨長的增加而增加，可以準確地評估胸腺大小隨胎兒自身生物學參數動態(tài)發(fā)展的規(guī)律。

3.4 本研究的優(yōu)勢和局限性本研究已盡量排除胸腺測量的不利影響因素，例如在胎兒體位方面，等待合適的體位，盡量使胎兒脊柱位于3～6～9 點鐘方位時進行測量，以減少脊柱及其他組織對胸腺的遮擋；適當調節(jié)儀器以獲得清晰的切面進行測量；排除因孕婦腹壁脂肪層厚等原因造成胸腺顯示不佳的病例，盡量減少測量誤差。本研究樣本量較大，但每個孕周的樣本量分布不均衡，妊娠中期系統胎兒超聲檢查較為集中的孕22～23 周病例較多，而孕37～38周因為妊娠晚期胎兒位置較為固定或受肋骨聲影較大等影響，導致圖像質量差而被排除較多，所以病例數較少，應該進一步擴大樣本量使每個孕周樣本均衡。此外還應多中心聯合研究獲取更大樣本更全面的研究。

綜上，本研究認為胸腺橫徑是評估胎兒胸腺大小的最佳二維指標，簡化了胎兒胸腺的測量方法，并構建了基于孕周、BPD、股骨長的胎兒胸腺橫徑的Z評分模型，較傳統的百分位數法更精確，為臨床評估胎兒胸腺發(fā)育及診斷與胎兒胸腺相關疾病提供了更精確的參考值范圍。