睡眠障礙發(fā)病機(jī)制及對神經(jīng)退行性病變的影響

孫毅紅 劉心朗 周麗麗 莫超然 楊占君 賈建新

(內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，內(nèi)蒙古 包頭 014040)

睡眠障礙(SD)是由于心理或生理等多種因素引起的睡眠-覺醒功能異常，包括睡眠量減少、睡眠量增多、睡眠節(jié)律紊亂等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查報道，全球大約有三分之一的人群存在不同程度的SD，其中老年人患睡眠障礙的概率更高。一項關(guān)于中國中老年人睡眠狀況的調(diào)查顯示，我國約有45.5%的人口患有SD，其中老年人占比高達(dá)56.7%〔1〕。睡眠對于體力與精力恢復(fù)、機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持及延緩衰老等方面有極大作用。SD是打破體內(nèi)多種平衡、引發(fā)疾病的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)SD是引發(fā)高血壓、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變、癌癥、焦慮抑郁、心血管疾病、氧化應(yīng)激等的重要因素〔2～8〕。本文就SD發(fā)病機(jī)制及對神經(jīng)退行性病變時影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 SD的發(fā)生機(jī)制

參與調(diào)控睡眠-覺醒的中樞及神經(jīng)受損、神經(jīng)遞質(zhì)及受體的功能障礙、激素作用的紊亂等都可以導(dǎo)致SD的發(fā)生。

1.1中樞、神經(jīng)及其遞質(zhì)異常導(dǎo)致SD的發(fā)生機(jī)制 機(jī)體進(jìn)行睡眠覺醒的轉(zhuǎn)換依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的規(guī)律性調(diào)節(jié)。維持覺醒的中樞主要為上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，維持機(jī)體處于覺醒狀態(tài)，受抑制時機(jī)體進(jìn)入睡眠狀態(tài)。負(fù)責(zé)睡眠周期調(diào)節(jié)的中樞為下丘腦，控制機(jī)體的生物節(jié)律。促進(jìn)睡眠對抗覺醒的中樞為腦干尾端上行抑制系統(tǒng)。參與覺醒的神經(jīng)系統(tǒng)有A、B 2個系統(tǒng)，A系統(tǒng)包括：5-羥色胺能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、膽堿能神經(jīng)元、組胺能神經(jīng)元及去甲腎上腺素能神經(jīng)元；B系統(tǒng)中主要為增食素能神經(jīng)元，其作用可以進(jìn)一步增強(qiáng)A系統(tǒng)中各神經(jīng)元的活動。參與調(diào)控睡眠的激活系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)有5-羥色胺、多巴胺、組胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、增食素等。參與睡眠調(diào)控的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)有γ-氨基丁酸(GABA)。當(dāng)機(jī)體控制睡眠覺醒的中樞、神經(jīng)、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體發(fā)生病變功能紊亂時就會影響到睡眠與覺醒的穩(wěn)定，導(dǎo)致SD。

1.2參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的相關(guān)激素紊亂導(dǎo)致SD的機(jī)制 睡眠-覺醒的平衡需要相關(guān)激素調(diào)節(jié)，參與調(diào)節(jié)睡眠與覺醒的相關(guān)激素紊亂也會導(dǎo)致SD的發(fā)生。參與睡眠調(diào)節(jié)的激素有褪黑激素、前列腺素、腺苷等。褪黑激素在體內(nèi)由大腦松果體分泌，具有調(diào)節(jié)睡眠節(jié)律、改善睡眠等作用。褪黑激素的分泌受光照強(qiáng)度的影響，其分泌具有晝夜節(jié)律性。日間或光照增強(qiáng)時褪黑激素分泌量減少，夜間或光照減弱時褪黑激素分泌量增多。褪黑激素分泌的晝夜節(jié)律性也維持了機(jī)體正常的睡眠節(jié)律。此外，前列腺素和腺苷也是參與睡眠與覺醒調(diào)節(jié)的重要激素。體內(nèi)腺苷受體具有4種不同的亞型，其中與腺苷結(jié)合可以產(chǎn)生促眠效應(yīng)的為受體A1R和受體A2aR 2種。A1R受體主要與活動狀態(tài)相關(guān)，A2R受體對促眠的作用更加顯著。前列腺素對睡眠的調(diào)節(jié)主要與前列腺素D2和E2受體相關(guān)，與前列腺素D2受體結(jié)合抑制覺醒相關(guān)神經(jīng)元、活化腺苷A2a受體從而產(chǎn)生促眠作用，與前列腺素E2受體結(jié)合可以維持大腦覺醒。前列腺素D2和E2的拮抗作用對正常睡眠-覺醒的維持十分重要。由此可見，在睡眠調(diào)節(jié)過程中激素水平的穩(wěn)定至關(guān)重要，體內(nèi)激素紊亂會影響正常的睡眠調(diào)節(jié)，導(dǎo)致SD。

2 SD的誘發(fā)原因

2.1心理精神類因素造成的SD 心理與精神健康狀況對機(jī)體正常的睡眠-覺醒規(guī)律有很大影響。大部分心理和精神障礙的患者都存在不同程度的SD問題，長期SD也會引發(fā)心理和精神類疾病。睡眠問題與不合理的心理、精神類因素相互影響、互為關(guān)聯(lián)〔9〕。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，SD的發(fā)生與多種不合理的心理因素有關(guān)，包括不合理的認(rèn)知與行為、孤獨(dú)、焦慮及其他不良情緒等，每一類SD的發(fā)生可能由多個不同的心理因素共同作用導(dǎo)致〔10〕。此外，有研究對中國SD與心理承受力進(jìn)行相關(guān)分析和回歸分析發(fā)現(xiàn)，SD會降低心理承受能力〔11〕。心理與精神健康問題與SD相互促進(jìn)〔12〕，保持健康積極的心態(tài)，是擁有健康心理及生理的關(guān)鍵。

2.2生理因素導(dǎo)致的SD問題

2.2.1年齡與SD的相關(guān)性 SD的發(fā)生與年齡的增長相關(guān)〔13〕。老年人的睡眠質(zhì)量普遍下降，睡眠淺短、頻繁且睡眠節(jié)律紊亂，主要與體內(nèi)褪黑激素分泌下降有關(guān)。褪黑激素由松果體分泌，松果體于7～8歲達(dá)到發(fā)育頂峰后隨著年齡的增長逐漸鈣化。因此，褪黑激素分泌量也隨著年齡的增長逐漸減少。有研究證實，松果體鈣化程度會直接影響睡眠質(zhì)量〔14〕。提示隨著年齡的增長松果體鈣化程度不斷加重，睡眠質(zhì)量隨之下降，SD的發(fā)病概率逐漸增高。

2.2.2性別與SD的相關(guān)性 有研究發(fā)現(xiàn)女性患失眠的概率比男性高約1.6倍，并且女性SD的易感性隨著年齡的增長逐漸增加〔15〕。兩性SD的發(fā)病率不同，主要是由于心理壓力和激素分泌方面的差異。由于社會及家庭的影響，女性在工作、生活中存在更多的壓力，而壓力、情緒等不良心理因素均會對睡眠產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致SD的發(fā)生。也有研究證實，女性在睡眠剝奪后更容易導(dǎo)致情緒激動，從而引起較高的情緒喚醒〔16〕。另一方面由性別差異導(dǎo)致激素分泌的差別可能對晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致女性SD的發(fā)生率高于男性。但由激素分泌的性別差異導(dǎo)致SD發(fā)病率不同的結(jié)論尚存在爭議。

2.2.3健康狀況與SD的相關(guān)性 健康狀況是影響睡眠的重要原因。當(dāng)機(jī)體發(fā)生疾病、疼痛、肥胖及身體功能下降等不良健康狀況時，SD的發(fā)生率明顯增高。腦卒中、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等〔17～19〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變及糖尿病、高血壓等代謝性疾病，與SD關(guān)系密切。神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變導(dǎo)致SD的常見原因為疾病本身導(dǎo)致與睡眠-覺醒相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，且神經(jīng)退行性病變所致癥狀及針對其治療藥物的副作用也會進(jìn)一步影響患者的睡眠〔20〕。高血壓、糖尿病等代謝性疾病對睡眠的影響主要為，其癥狀會影響睡眠質(zhì)量從而引發(fā)SD。SD又可引起血壓升高、降低及血糖調(diào)節(jié)難度增大〔21,22〕。此外，肥胖、疼痛等也會對睡眠造成不利影響。肥胖會增加SD的發(fā)病風(fēng)險，SD發(fā)病率及嚴(yán)重程度與肥胖程度相關(guān)。有調(diào)查顯示導(dǎo)致兒童出現(xiàn)呼吸性SD的高危因素中就包括肥胖問題〔23〕。SD另一個重要誘因是疼痛。疼痛引起的痛覺會對睡眠產(chǎn)生明顯干擾，造成入睡困難及嚴(yán)重影響睡眠質(zhì)量。且有調(diào)查顯示，疼痛的敏感性隨著睡眠量的減少逐漸增加〔24〕，兩者相互影響造成惡性循環(huán)。很多疾病、創(chuàng)傷都會伴隨疼痛進(jìn)而影響睡眠。因此，臨床治療相關(guān)疾病時應(yīng)重視結(jié)合改善睡眠以達(dá)到更有效的治療效果。

2.2.4環(huán)境因素導(dǎo)致SD機(jī)制 影響睡眠的環(huán)境因素，如光照、噪音、時差、不合理的生活方式等導(dǎo)致SD發(fā)生。光照對睡眠的影響作用顯著，黑暗的環(huán)境比光亮的條件下更容易睡眠。由于褪黑激素分泌與光照強(qiáng)度有關(guān)，白天或光照強(qiáng)度強(qiáng)的條件下褪黑激素分泌量減少、夜晚或光照強(qiáng)度弱的條件下褪黑激素分泌量增多。長時間處于光照條件下褪黑激素分泌量減少，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、促進(jìn)睡眠的能力下降引起SD的發(fā)生。同樣，時差影響睡眠的原因也有一部分與光照機(jī)制相同。另一方面因時差問題屬于強(qiáng)制性的睡眠剝奪從而打亂生物節(jié)律造成SD。此外，如煙、咖啡及有興奮神經(jīng)功能物質(zhì)的攝入也會對睡眠有影響〔25,26〕，應(yīng)該合理適量的攝入避免因此導(dǎo)致SD的發(fā)生。

3 SD對學(xué)習(xí)認(rèn)知的影響

睡眠是機(jī)體鞏固記憶、提升學(xué)習(xí)效率的重要過程。目前已有很多文獻(xiàn)報道證實SD會對學(xué)習(xí)記憶造成影響〔27〕。SD對學(xué)習(xí)認(rèn)知的影響機(jī)制主要是破壞海馬區(qū)的功能及降低突觸可塑性。大腦負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶的主要區(qū)域是海馬區(qū)。機(jī)體進(jìn)行學(xué)習(xí)與記憶的細(xì)胞水平生物學(xué)基礎(chǔ)是突觸〔28〕。長時間的睡眠剝奪可以導(dǎo)致雙側(cè)海馬萎縮、突觸可塑性降低及海馬亞區(qū)的功能連接改變和減少〔29～31〕，造成學(xué)習(xí)認(rèn)知能力下降。此外，β樣淀粉蛋白(Aβ)過量蓄積會造成學(xué)習(xí)與認(rèn)知能力下降。SD時會降低體內(nèi)Aβ的清除率〔32〕。體內(nèi)蓄積的Aβ會活化小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞活化過程中引發(fā)的中樞炎癥反應(yīng)會損傷神經(jīng)元、破壞突觸結(jié)構(gòu)〔33〕，導(dǎo)致學(xué)習(xí)認(rèn)知能力下降。

4 SD與神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的關(guān)聯(lián)

研究發(fā)現(xiàn)，大部分患有神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的患者同時伴發(fā)SD?？梢奡D與神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變之間可能存在一定的關(guān)聯(lián)。神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變主要是神經(jīng)元及髓鞘的功能下降或數(shù)量減少所致。常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變有：亨廷頓病(HD)、AD、PD等。上述疾病的發(fā)病原因主要與氧化應(yīng)激、相關(guān)離子失衡、免疫反應(yīng)、炎癥因素、細(xì)胞凋亡及自噬等有關(guān)〔34,35〕。有研究證實，長時間睡眠不足會嚴(yán)重?fù)p傷大腦的神經(jīng)細(xì)胞、導(dǎo)致大腦功能退化〔36,37〕。SD產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫及代謝紊亂等會損害神經(jīng)及其遞質(zhì)，對于上述所致神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變具有促進(jìn)作用。下面以AD為例來論述其與SD的關(guān)聯(lián)。目前對于AD的病因尚未得到確切結(jié)論，其典型的病理改變?yōu)轶w內(nèi)Aβ過量沉積、神經(jīng)原纖維異常纏結(jié)。長時間SD Aβ清除率下降，在體內(nèi)蓄積增多。蓄積的Aβ不僅會直接對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，還會促進(jìn)蛋白激酶磷酸化Tau蛋白，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)從而對神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用〔38〕。此外，SD引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)會進(jìn)一步造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷。SD時褪黑激素、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)等抗氧化酶的分泌減少〔39～41〕，且由SD引起神經(jīng)活動變化等因素導(dǎo)致體內(nèi)氧化抗氧化平衡被打破，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)造成神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘發(fā)AD〔42〕。其實，SD對AD的發(fā)生發(fā)展影響作用顯著，其機(jī)制十分復(fù)雜，還在不斷研究探索中。AD疾病本身對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷也會對睡眠覺醒中樞造成破壞〔43〕，引發(fā)SD。SD與神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變相互促進(jìn)。長時間SD可以對神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變起誘發(fā)和促進(jìn)的作用，神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變對睡眠-覺醒中樞的破壞及病變本身產(chǎn)生其他干擾睡眠的因素也會進(jìn)一步造成SD。