CYP2D6、OPRM1基因多態(tài)性與老年抑郁癥易感性的相關(guān)性

俞麗華 龔發(fā)金 張詠梅

(江西省精神病院 1老年科，江西 南昌 330029；2精神科；3精神科病區(qū))

抑郁癥是老年時期最常見的精神心理障礙之一。思維遲緩、認知障礙、興趣減退、抑郁心境是其主要臨床表現(xiàn)〔1〕。由于現(xiàn)階段對老年抑郁癥概念的認識不足，臨床表現(xiàn)不典型，因此約占50%的老年患者無法在早期識別診斷。鑒于抑郁癥具有較高的遺傳效應(yīng)，近年來基因多態(tài)性的研究逐漸成為研究熱點〔2〕。細胞色素P4502D6(CYP2D6)基因位于22號染色體上，可編碼497個氨基酸殘基組成的藥物代謝酶。目前關(guān)于CYP2D6基因多態(tài)性的研究主要集中于對藥物代謝的影響方面，與老年抑郁癥的易感性研究國內(nèi)尚未見報道。μ阿片受體(OPRM1)基因是研究最多的疼痛基因之一〔3〕。近年來有研究指出，OPRM1可能與壓力感受、情緒調(diào)節(jié)、精神狀況存在關(guān)聯(lián)〔4〕。此外，老年人由于身體功能減退，常伴隨多種慢性疾病，需要依賴藥物控制病情進展和抑制疼痛，OPRM1基因可對老年人的疼痛閾值和痛覺感受產(chǎn)生影響。而老年抑郁癥的發(fā)生與遺傳、機體衰老、慢性疾病等多種因素存在密切關(guān)聯(lián)。但OPRM1基因多態(tài)性與老年抑郁癥易感性的相關(guān)性國內(nèi)尚未見報道。本研究旨在探討CYP2D6、OPRM1基因多態(tài)性與老年抑郁癥易感性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年9月本港省精神病院收治的老年抑郁癥患者80例為觀察組，納入標準：①符合抑郁癥診斷標準〔5〕；②首次發(fā)作且年齡≥60歲；排除標準：①雙向情感障礙抑郁發(fā)作患者或繼發(fā)性抑郁障礙者；②神經(jīng)系統(tǒng)變性疾?。虎蹏乐氐母文I功能障礙；④酒精、藥物濫用或依賴者。另選取同期體檢健康老年人71例為對照組。本研究獲得入組受試者知情同意且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2基線資料搜集 搜集受試者年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、受教育年限、婚姻狀況、居住情況、精神疾病家族史、自評經(jīng)濟狀況、合并慢性疾病(糖尿病/高血壓/冠心病)等背景資料。

1.3實驗室檢測 采集受試者外周血5 ml，使用血液基因組試劑盒(天根生化科技有限公司生產(chǎn))提取全基因組DNA。搜索GenBank中人類CYP2D6、OPRM1基因組序列，使用Primer5.0軟件設(shè)計各位點引物序列。引物由上海生工生物公司合成。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)反應(yīng)體系：上下游引物各1 μl，2×Taqman通用預混物5 μl，全基因組模板1 μl，ddH2O 2 μl，共計10 μl。反應(yīng)設(shè)置條件：95℃ 8 min,42個循環(huán)，95℃ 10 s，65℃ 25 s，72℃ 10 s。PCR產(chǎn)物經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳檢測后選取對應(yīng)條帶送交上海生工生物公司測序。

1.4統(tǒng)計學處理 采用SPSS23.0軟件進行Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢驗、χ2檢驗、t檢驗、Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線資料比較 兩組性別、年齡、BMI、受教育年限、精神疾病家族史差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組離異、獨居、自評經(jīng)濟狀況差、慢性疾病比例明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2CYP2D6基因rs1065852位點和rs16947位點多態(tài)性分析 兩組CYP2D6基因rs1065852位點基因型比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，rs1065852位點等位基因比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組CYP2D6基因rs16947位點基因型、等位基因比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2，表3。

表1 兩組基線資料比較

表2 CYP2D6基因rs1065852位點和rs16947位點基因型比較〔n(%)〕

表3 CYP2D6基因rs1065852位點和rs16947位點等位基因比較〔n(%)〕

2.3OPRM1基因+118位點基因多態(tài)性分析 兩組 OPRM1基因118A/G位點基因型、等位基因比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

2.4影響老年人抑郁癥發(fā)生的多因素回歸分析 以是否發(fā)生抑郁癥為因變量，以婚姻狀況、居住情況、自評經(jīng)濟狀況、慢性疾病、CYP2D6基因rs16947位點等位基因頻率、OPRM1基因118A/G位點基因型、等位基因頻率為自變量進行Logistics回歸分析，結(jié)果顯示，獨居、自評經(jīng)濟狀況不佳、合并慢性疾病是增加老年抑郁癥患病的獨立危險因素，CYP2D6基因rs16947位點攜帶等位基因A的人群較攜帶等位基因G人群罹患老年抑郁癥風險增加，OPRM1基因118A/G位點攜帶等位基因A人群較攜帶等位基因G人群罹患老年抑郁癥風險增加，見表5。

表4 OPRM1基因118A/G位點基因多態(tài)性分析〔n(%)〕

表5 影響老年人抑郁癥發(fā)生的多因素回歸分析

3 討 論

隨著人口老齡化的加劇，老年抑郁癥逐漸成為廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問題〔6〕。老年抑郁癥不僅影響其免疫功能，降低生活質(zhì)量，嚴重者還可出現(xiàn)自殺行為，給患者及家屬帶來精神及經(jīng)濟負擔〔7〕。早期診斷及識別可增加抑郁癥狀的逆轉(zhuǎn)率，但復發(fā)率較高。由于老年抑郁癥患者發(fā)病具有隱匿性和遲滯性，故而早期識別診斷效率較低〔8，9〕。

近年來，隨著對老年抑郁癥發(fā)病機制研究的不斷深入，遺傳變異與特定環(huán)境因素間的相互作用日益受到廣泛關(guān)注，多種因素的協(xié)同作用可能使腦部結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生緩慢變化，偏向抑郁癥易感性〔10〕。細胞色素P450主要位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，是藥物代謝過程的關(guān)鍵酶系〔11〕。CYP2D6是可編碼細胞色素P450酶系中一種單加氧酶的基因序列，而細胞色素P450是藥物代謝過程的關(guān)鍵酶系。既往研究顯示，CYP2D6基因序列上約存在100個等位基因和80個突變位點，其豐富的遺傳多態(tài)性是造成個體活性差異的生物學基礎(chǔ)〔12〕。李居怡等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，CYP2D6基因多態(tài)性可對他汀類藥物降脂治療的療效產(chǎn)生影響。朱茜等〔14〕研究指出，CYP2D6基因多態(tài)性可導致部分服用美托洛爾的冠心病患者代謝減慢，舒張壓降低，同時增加其血藥濃度。老年人罹患高血壓、高血脂、冠心病等慢性疾病占比較高，日常需服用藥物控制病情，CYP2D6基因多態(tài)性所致的藥物代謝差異可能對老年患者病情控制、代謝等多方面產(chǎn)生影響〔15〕。伏干〔16〕研究指出，老年人患有慢性疾病帶來的壓力會誘發(fā)甚至加重抑郁病情。本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)rs16947位點攜帶等位基因A人群老年抑郁癥易感性增加。

OPRM1基因位于6號染色體長臂，全部序列由3個內(nèi)含子、4個外顯子構(gòu)成，其中第一外顯子的118 bp處變異多見。 OPRM1基因編碼不僅在控制疼痛和成癮中發(fā)揮作用，還與情緒調(diào)節(jié)、行為變化、精神癥狀密切相關(guān)〔17〕。Ide等〔18〕應(yīng)用基因敲除技術(shù)處理小鼠，觀察小鼠在壓力應(yīng)激下迷宮探索表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)OPRM1基因?qū)εc壓力相關(guān)的抑郁樣行為有重要促進作用。另一項動物實驗顯示，慢性不可測性溫和應(yīng)激造模的抑郁小鼠OPRM1表達量顯著低于對照組〔19〕。以上數(shù)據(jù)顯示，OPRM1基因在抑郁癥的發(fā)病機制中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者OPRM1基因118A/G位點基因型、等位基因頻率與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，118A/G位點攜帶等位基因A較攜帶等位基因G人群罹患老年抑郁癥發(fā)病風險增加，可能與OPRM1對壓力的調(diào)節(jié)機制有關(guān)。

國外有研究報道，美國成年女性罹患抑郁癥概率高于男性〔20〕。國內(nèi)方玲娟〔21〕研究也發(fā)現(xiàn)，中青年和老年人群中女性抑郁癥患病率顯著高于男性。本研究中并未觀察到這一現(xiàn)象，可能與納入樣本量少所造成的樣本偏差有關(guān)。獨居是老年抑郁癥發(fā)生的獨立危險因素。隨著城市化進程的推進，部分老年人遠離故土，跟隨子女進入城市，老年夫妻異地的現(xiàn)象較為普遍。獨自生活的老年人社交范圍窄，社會支持少，憂慮無助等消極情緒容易造成抑郁癥的發(fā)生〔22〕。經(jīng)濟情況不佳也是誘發(fā)老年抑郁癥的重要因素〔23〕。李翠翠等〔24〕采用多階段分層整群隨機抽樣法對山東省老年人進行調(diào)研，結(jié)果顯示，自評經(jīng)濟狀況差、合并慢性疾病是獨居老人罹患抑郁癥的危險因素。徐曼等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)，老年抑郁癥患者自評經(jīng)濟滿意度、自評健康狀況、軀體疾病數(shù)目與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，自評經(jīng)濟滿意度、自評健康狀況較差是誘導老年抑郁癥發(fā)生的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，自評經(jīng)濟狀況不佳、合并患有慢性疾病是誘發(fā)老年抑郁癥獨立危險因素。經(jīng)濟狀況惡化是老年人最常見的應(yīng)激性事件。低收入或因突發(fā)事件造成的經(jīng)濟拮據(jù)均可造成情緒焦慮，短期內(nèi)若無改善則可出現(xiàn)持續(xù)性抑郁。同時經(jīng)濟收入不佳在實際生活中也會造成老年患者治療困難。隨著年齡的增長，老年人身體器官功能衰退，罹患高血壓、糖尿病等慢性疾病風險增加。慢性疾病不僅增加老年人軀體疼痛，常年的藥物控制還會加重經(jīng)濟負擔，使老年人承受生理和精神上的雙重壓力，進而誘發(fā)甚至加重病情〔26〕。

綜上，獨居、自評經(jīng)濟狀況不佳、罹患慢性疾病是誘發(fā)老年抑郁癥的獨立危險因素，CYP2D6基因rs16947位點、OPRM1基因118A/G位點攜帶等位基因A較攜帶等位基因G人群罹患老年抑郁癥風險增加。