視黃醇結(jié)合蛋白4對老年慢性心力衰竭診斷和心血管事件預測的作用

王小婕 蘭小梅 李學善

(1寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院老年醫(yī)學中心，寧夏 銀川 750002；2寧夏回族自治區(qū)康復體檢保健中心)

慢性心力衰竭(CHF)是老年人群常見心血管疾病。該病不可逆，死亡率高，預后較差，且病程中患者常因CHF急性發(fā)作而反復入院，消耗大量醫(yī)療資源。故而，準確、及時地評估患者病情有助于確定合適的治療方案及評估預后情況。視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)4是一種由肝臟合成的脂肪因子，能夠運載肝臟合成的視黃醇至其他器官和靶組織〔1〕。既往研究發(fā)現(xiàn)RBP4與胰島素抵抗、肥胖及慢性炎癥相關(guān)，在多種心血管疾病的病理生理改變中發(fā)揮重要作用〔2,3〕。此外，臨床試驗表明RBP4在進展期心力衰竭患者中明顯升高〔4〕。然而，RBP4與CHF患者預后之間的關(guān)系目前尚不明確。本研究旨在探討血清RBP4水平對老年CHF的診斷效能及其對CHF患者心血管事件的預測作用。

1 對象與方法

1.1研究對象 納入2017年1月至2019年1月寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院診治的老年CHF患者102例為實驗組。同時選取年齡和性別匹配的常規(guī)體檢者25例為對照組。納入標準：(1)CHF診斷明確，即滿足《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中有關(guān)CHF的診斷要求〔5〕；(2)患者CHF病程超過半年。排除標準：(1)存在嚴重合并疾病，如嚴重的肝腎功能不全、惡性腫瘤、急性冠脈綜合征等疾??；(2)患者拒絕抽血或檢查等。根據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級將CHF患者分為Ⅰ(n=18)、Ⅱ(n=19)、Ⅲ(n=23)和Ⅳ(n=42)級。

1.2血清RBP4檢測 空腹采集外周靜脈血，4℃，3 000 r/min離心10 min，留取上清，-80℃冰箱凍存?zhèn)溆?。使用商業(yè)化的RBP4酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒(R&D Systems，美國)，按照說明書具體步驟檢測血清RBP4含量。

1.3觀察指標 通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般資料和實驗室檢查結(jié)果，如年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓和糖尿病病史、低密度脂蛋白、總膽固醇、腦鈉肽(BNP)及左心室射血分數(shù)(LVEF)等資料?；颊叱鲈汉竺扛?～6個月門診隨訪。心血管事件定義為心源性死亡或全因死亡、CHF加重再次入院。若患者出現(xiàn)心血管事件，則定位截斷值，退出隨訪。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗或Fisher確切概率法及Pearson相關(guān)性分析。構(gòu)建受試者工作特征(ROC)曲線明確血清RBP4區(qū)別有無CHF的最佳切割值、曲線下面積(AUC)及敏感性和特異性。通過Cox比例風險模型單因素和多因素分析明確CHF患者發(fā)生心血管事件的危險因素。利用Kaplan-Meier曲線進行生存分析并通過Log-rank檢驗比較心血管事件發(fā)生的生存率。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 實驗組低密度脂蛋白和BNP水平顯著高于對照組，LVEF顯著低于對照組(P<0.05，P<0.001)。實驗組血清RBP4水平顯著高于對照組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2血清RBP4對CHF的診斷效能 當最佳切割點取48.5 μg/ml時，RBP4診斷CHF的AUC為0.80(95%CI0.70～0.87)，敏感性和特異性分別為49.5%(95%CI39.4%～59.6%)和96.0%(95%CI79.6%～99.9%)，見圖1。

2.3血清RBP4與CHF患者心功能的相關(guān)性 隨著CHF NYHA心功能分級從Ⅰ增加至Ⅳ，患者血清RBP4水平相應從(45.74±9.31)μg/ml、(48.12±5.05)μg/ml、(53.21±6.49)μg/ml增加為(55.28±14.48)μg/ml(趨勢檢驗P=0.001)。依據(jù)射血分數(shù)(EF)，將患者分為保留EF的CHF(EF≥50%，n=22)、EF輕度下降的CHF(40%

圖1 血清RBP4鑒別CHF的ROC曲線

圖2 RBP4與LVEF及BNP的相關(guān)性

2.4CHF患者發(fā)生心血管事件的單因素和多因素分析 單因素分析提示患者年齡、NYHA分級、LVEF及血清RBP4水平是CHF患者發(fā)生心血管事件的危險因素(P<0.01)。多因素分析表明，患者NYHA分級、LVEF及血清RBP4水平是CHF患者心血管事件的獨立危險因素(P<0.001)，見表2。

2.5血清RBP4與CHF患者心血管事件的關(guān)系 根據(jù)患者RBP4水平的四分位數(shù)將患者分為Q1組(RBP4≤42.45 μg/ml，n=25)、Q2組(42.45 μg/ml56.00 μg/ml，n=25)。結(jié)果提示，在原始模型中，同Q1組相比，Q2組、Q3組和Q4組風險比有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。在校正了患者年齡、性別、體重指數(shù)、高血壓、糖尿病、NYHA分級、LVEF及BNP水平后，Q3組和Q4組風險比仍較Q1組顯著升高(均P<0.05)，見表3。

2.6Kaplan-Meier曲線生存分析 ROC曲線分析表明RBP4區(qū)分患者有無心血管事件的最佳切割值為49.9 μg/ml，將患者分為RBP4<49.9 μg/ml組(n=56)和RBP4≥49.9 μg/ml組(n=46)。Kaplan-Meier曲線提示，RBP4<49.9 μg/ml組無心血管事件生存率顯著高于RBP4≥49.9 μg/ml組(中位無心血管事件生存時間 32個月vs 26個月，P=0.002)，見圖3。

表2 CHF患者發(fā)生心血管事件的Cox單因素和多因素分析

表3 血清RBP4水平與CHF患者心血管事件的關(guān)系

3 討 論

細胞因子水平異常在CHF患者中較為常見，其常被認為是機體對CHF相關(guān)病理生理改變而進行的一種補償措施〔6〕。深化對這些細胞因子變化的研究有助于加深對CHF的病理生理機制中關(guān)鍵分子靶點的理解。本研究結(jié)果表明RBP4對CHF的診斷及預后評估具有重要意義。

RBP4主要由肝臟和脂肪組織合成和分泌。既往研究提示血清RBP4升高與糖尿病、肥胖等代謝綜合征密切相關(guān)〔7,8〕。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)RBP4參與了多種心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。如Majerczyk等〔9〕發(fā)現(xiàn)老年高血壓患者血清RBP4水平較對照明顯升高，且RBP4水平與患者的腎功能水平呈顯著負相關(guān)關(guān)系。此外，血清RBP4水平還與老年患者血管內(nèi)中膜厚度及頸動脈硬化斑塊相關(guān)〔10〕。

本研究發(fā)現(xiàn)CHF血清RBP4水平較對照組明顯升高，且RBP4診斷CHF的效能良好，與既往文獻報道結(jié)果一致〔11,12〕。劉璇〔11〕在90例超高齡患者中評估了RBP4對CHF的診斷價值，發(fā)現(xiàn)AUC為0.832。同樣，程峰等〔12〕發(fā)現(xiàn)RBP4診斷EF保留的心力衰竭的AUC與氨基末端腦鈉肽前體類似。

CHF患者血清RBP4水平與患者的心功能指標存在顯著相關(guān)性，表明RBP4可能參與了CHF的發(fā)生與發(fā)展。既往有文獻指出，進展期CHF患者血清RBP4水平顯著升高，而經(jīng)左心輔助裝置治療心功能明顯改善后RBP4水平急劇下降〔4〕。楊雯婷等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)RBP4與LVEF等心功能指標存在顯著相關(guān)性。然而，Majerczyk等〔14〕并未發(fā)現(xiàn)老年CHF患者血清RBP4與氨基末端腦鈉肽前體等心功能指標存在顯著相關(guān)性。這種差異可能與不同研究之間所納入人群特征不同有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)血清RBP4水平是老年CHF患者心血管事件的獨立危險因素。實際上，血清RBP4與疾病之間的關(guān)系目前結(jié)論尚不統(tǒng)一。與本研究類似，Li等〔15〕在CHF患者中也觀察到高RBP4與患者心血管事件發(fā)生率顯著相關(guān)。高RBP4也與急性缺血性腦卒中患者預后不良有關(guān)〔16〕。然而，亦有研究表明低RBP4是慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作和慢性肝功能不全患者預后不良的危險因素〔17,18〕。需要指出的是，目前RBP4影響CHF患者的心血管事件發(fā)生的具體機制尚不明確。基礎(chǔ)實驗結(jié)果表明，敲除RBP4基因能夠減輕血管緊張素Ⅱ誘導的小鼠心肌肥厚〔19〕。Gao等〔20〕發(fā)現(xiàn)RBP4能夠誘導心肌細胞表達Toll樣受體(TLR)-4，繼而導致組織炎癥、活性氧自由基的產(chǎn)生和組織損傷。此外，RBP4與胰島素抵抗及血脂代謝等心血管事件危險因素密切相關(guān)。

本研究的不足之處：設(shè)計為回顧性分析，無法明確CHF心血管事件與RBP4之間的因果關(guān)系；隨訪時間較短；本研究并未明確RBP4導致CHF患者心血管事件升高的具體分子機制。

綜上，血清RBP4水平升高是老年CHF患者預后不良的獨立危險因素，是CHF診斷和預后評估的潛在指標。因而檢測RBP4水平有助于CHF的危險分層和預后評估。