不同免疫抑制方案對(duì)長期存活腎移植患者肝腎功能及糖脂代謝的影響

于 迪,王 鋼,滕昊林

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 泌尿外二科,吉林 長春 130021)

腎移植是目前治療終末期腎病最有效方法之一，多種新型免疫抑制劑在免疫抑制治療中的應(yīng)用，使得腎移植術(shù)后長期人/腎臟存活率得到了大幅度的提高[1-2]。隨著移植患者的人/腎臟的長期存活時(shí)間延長，免疫抑制劑的長期應(yīng)用一方面預(yù)防免疫排斥的發(fā)生，另一方面也造成移植后免疫功能低下導(dǎo)致的并發(fā)癥等問題，目前，三聯(lián)的免疫抑制劑方案以最大的療效、最小的副作用得到廣泛認(rèn)可[3]。但長期服用免疫抑制劑，也給腎移植患者帶來了不同程度的肝腎功能和糖脂代謝的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2020年7月1日-2021年4月1日在吉林大學(xué)第一醫(yī)院術(shù)后超過10年且至少半年1次隨訪的腎移植術(shù)后腎功能穩(wěn)定的患者臨床資料，所有腎移植術(shù)后患者均采用FK/CSA/SRL+霉酚酸酯+激素的三聯(lián)免疫抑制劑方案，共計(jì)291例，男167人，女124人，年齡54.09±10.31歲，術(shù)后腎功能穩(wěn)定平均時(shí)間13.34±2.85年。根據(jù)不同免疫抑制治療方案將其分為3組，即FK組、CSA組、SRL組，其中FK組175例，CSA組84例，SRL組32例。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

分別對(duì)3組腎移植術(shù)后患者進(jìn)行肝腎功能、血糖血脂檢測，包括肝功能：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)，腎功能：尿素(UREA)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)、腎小球?yàn)V過率(eGFR),血糖(FBG)，血脂： 膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，進(jìn)行檢驗(yàn)分析，并分組統(tǒng)計(jì)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

比較FK組、CSA組、SRL組等不同免疫治療方案存活10年以上腎移植患者的信息，患者的年齡、性別、術(shù)后時(shí)間的一般資料比較，P>0.05,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(詳見表1)。

表1 患者一般資料

2.2 肝腎功能、血糖及血脂的比較

肝功能方面，ALT、TP檢測在3組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但其數(shù)值大多在參考范圍以內(nèi)。腎功能則在UA檢測有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且數(shù)據(jù)大多不在參考范圍以內(nèi)(表2)。

表2 患者肝腎功能比較

FK組、CSA組、SRL組在血脂方面表現(xiàn)出了較多差異，且數(shù)值多在異常范圍內(nèi)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(詳見表3)。

表3 患者血糖、血脂比較

3 討論

FK與CSA同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，其免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)各有不同[4]，F(xiàn)K與其蛋白受體結(jié)合，抑制鈣調(diào)磷酸酶，抑制活化細(xì)胞因子，抑制T、B淋巴細(xì)胞[3]。CSA與細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化與增殖，并間接影響B(tài)淋巴細(xì)胞抗體的產(chǎn)生和誘發(fā)B淋巴細(xì)胞的凋亡。FK的受體蛋白結(jié)合能力強(qiáng)于CSA，因此抑制作用也強(qiáng)于CSA[5]。SRL通過抑制靶蛋白的通路，抑制免疫細(xì)胞的活化與增生，起到抗排異、抗增殖、抗腫瘤的作用[6]。

各種免疫抑制劑的作用機(jī)理不同，所造成的身體損傷也不盡相同，需要定期對(duì)移植術(shù)后服用免疫抑制劑的患者進(jìn)行肝功能、腎功能、血糖、血脂的各種生化指標(biāo)檢測，以防藥物的長期應(yīng)用帶給患者機(jī)體更多的損害。

本組統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)顯示，長期服用免疫抑制劑的患者，3組不同免疫抑制方案組比較，肝功能中ALT、TP的P值均小于0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但數(shù)值大多在參考范圍以內(nèi)，故對(duì)肝功能其實(shí)影響并不大，這與孫藝哲、許芳秀[7-9]等人研究結(jié)果基本相同，即無論短期服用免疫抑制劑還是長期服用，無論使用哪種免疫抑制劑治療方案，只要給予合理應(yīng)用，都會(huì)大大降低藥物對(duì)肝功能的損害，保持肝功能指標(biāo)在正常范圍內(nèi)。

腎功能方面UREA、CREA部分患者超出參考范圍上線，eGFR則部分患者低于參考范圍下限，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，僅UA在3組人群中表現(xiàn)出差異，F(xiàn)K組和CSA組在數(shù)值水平上顯示沒有差異，SRL組數(shù)據(jù)顯示在尿酸水平方面上明顯優(yōu)于FK組和CSA組，出現(xiàn)了更低的數(shù)值。總體比較顯示不同免疫抑制劑的治療方案對(duì)腎功影響除尿酸外基本相同，并不造成過多危害。雖然免疫抑制劑具有明顯的腎毒性，但只要維持血藥濃度在正常范圍，就不會(huì)對(duì)腎臟造成明顯損傷而引起腎功異常[7,10-11]。

血糖在3組免疫抑制劑方案中并未發(fā)現(xiàn)組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只是各組樣本中都有個(gè)別患者血糖指標(biāo)有所升高，但無法排除是免疫抑制藥物引起血糖升高還是移植患者年齡等原因?qū)е卵禽p微升高所致，需要進(jìn)一步研究予以確定。但部分研究顯示服用免疫抑制劑確實(shí)容易導(dǎo)致的高血糖的發(fā)生[12-13]。

血脂升高作為腎移植術(shù)后的常見并發(fā)癥，有60%-70%的發(fā)生率，且可能與免疫抑制劑有關(guān)[14-15]。本實(shí)驗(yàn)FK組、CSA組和SRL組更多的差異也主要表現(xiàn)在對(duì)血脂代謝方面的影響，TC、TG、LDL-C均表現(xiàn)明顯差異，且各組數(shù)值多數(shù)超參考范圍上限，即FK組各血脂指標(biāo)最低，CSA組其次，SRL組各項(xiàng)血脂指標(biāo)最高，應(yīng)該引起注意。以往術(shù)后短期的研究結(jié)果顯示FK對(duì)血脂的代謝影響較小[8,13]，本研究選取了長期存活的患者樣本進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示不同的免疫抑制劑方案的長期使用也會(huì)影響血脂的代謝，但是他克莫司對(duì)血脂相對(duì)于CSA和SRL影響稍小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血脂各項(xiàng)指標(biāo)長期升高都易引發(fā)心腦血管疾病，這又是導(dǎo)致腎移植術(shù)后器官功能衰竭的主要原因之一[16]。同時(shí)，在關(guān)注這幾種藥物對(duì)機(jī)體的影響外，也要關(guān)注霉酚酸和糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體長期的代謝影響。

研究表明，F(xiàn)K除了在免疫抑制功能方面表現(xiàn)出優(yōu)勢[17]，在長期的存活患者的肝腎功能、血糖、血脂方面也似乎優(yōu)于CSA組和SRL組的免疫抑制方案[18]。

由于本中心規(guī)范性隨訪制度的實(shí)施，對(duì)病人長期跟蹤、實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)監(jiān)測和調(diào)整個(gè)體治療方案，可以在一定程度上滿足不同患者及個(gè)體差異需求問題，為腎移植受者提供整體治療、指導(dǎo)患者注重控制體重和適當(dāng)鍛煉，避免或減少并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長腎移植患者人/腎生存時(shí)間，改善移植患者生活質(zhì)量，科學(xué)管理對(duì)術(shù)后長期生存的影響更大。做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，控制并發(fā)癥的發(fā)生，從而達(dá)到良好的長期人/腎存活效果。