門靜脈高壓性腸病
——一種不該忽視的門靜脈高壓并發(fā)癥

李姍姍， 楊長青

同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院 消化科， 同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院消化疾病研究所， 上海 200065

引起門靜脈高壓最主要的因素是明顯增加的肝內(nèi)血管阻力(intrahepatic vascular resistance，IHVR)和門靜脈血流量，其升高的機制可大致歸納為兩方面：(1)肝臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)的明顯變化(即形成IHVR的結(jié)構(gòu)成分)；(2)肝內(nèi)血管張力的病理性增加(即IHVR的動力成分)[1]。門靜脈高壓可影響整個消化道，從而造成血流動力學(xué)改變，并在其微循環(huán)失調(diào)、血管收縮劑和血管擴張劑平衡打破的基礎(chǔ)上，建立了一個氧自由基、一氧化氮、TNFα、內(nèi)皮素-1、前列腺素等過量和/或其他引起細(xì)胞損傷的多發(fā)因素的環(huán)境，導(dǎo)致消化道黏膜損傷，從而出現(xiàn)一系列黏膜改變及病理異常，最終形成門靜脈高壓性胃腸病[2-3]。門靜脈高壓性腸病(portal hypertensive enteropathy，PHE)雖與門靜脈高壓性胃病(portal hypertensive gastroenteropathy，PHG)類似，但由于其內(nèi)鏡下表現(xiàn)多種多樣且缺乏特異性，診斷標(biāo)準(zhǔn)并未統(tǒng)一，個體差異性大，各地專家共識同中存異，且近些年對其的相關(guān)研究所甄選的患者個體差異亦較大，外加部分患者病變位于小腸，由于患者本身及當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件限制或患者本身患有嚴(yán)重食管靜脈曲張，使得膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡檢查無法開展而致確診率受限，因此，PHE的發(fā)病率在不同國家及我國不同地區(qū)報道不一。雖同樣有出血風(fēng)險，尤其可能是部分肝硬化伴門靜脈高壓患者慢性隱形失血及貧血或營養(yǎng)不良的主要原因，但臨床上相較于食管胃靜脈曲張和PHG，PHE仍容易被忽視，影響患者預(yù)后。

1 PHE的分類

PHE的前提是必須有門靜脈高壓的形成。按照解剖學(xué)部位的不同，將其分為門靜脈高壓性小腸病和門靜脈高壓性結(jié)腸病。前者可進一步分為門靜脈高壓性十二指腸病、門靜脈高壓性空腸病和門靜脈高壓性回腸病。按照病變特點可分為內(nèi)鏡下改變和病理學(xué)改變。本文將根據(jù)解剖學(xué)部位依次對各種類型PHE的內(nèi)鏡下改變及病理學(xué)改變進行闡述。

1.1 門靜脈高壓性小腸病

1989年，Thiruvengadam和Gostout[4]發(fā)現(xiàn)在肝硬化伴PHG的患者中，部分患者十二指腸和空腸可見櫻桃紅斑點樣黏膜改變。在門靜脈高壓十二指腸病中，毛細(xì)血管擴張被認(rèn)為是門靜脈充血最主要的特征[5]。內(nèi)鏡下，紅斑是最常見的表現(xiàn)，也可見圓形多發(fā)糜爛樣病變，部分因在Kerckring皺襞上而呈環(huán)形或新月形。有的糜爛灶上可見凝血塊，呈潰瘍改變的病灶，其上可見血栓。馬賽克征和絨毛擴張并不常見，此類通常出現(xiàn)在PHG中。

1.1.1 門靜脈高壓性十二指腸病 十二指腸病變主要以類型多變、分布不均、形態(tài)不均、常以兩種或兩種以上混合病變出現(xiàn)為特點，不只是患者之間，同一個患者也可同時存在多種病變。這些表現(xiàn)反映了局部黏膜微循環(huán)改變的多變性。值得一提的是，在門靜脈高壓患者內(nèi)鏡檢查下，正常的小腸黏膜外觀并不意味著在血流動力學(xué)上沒有受到門靜脈高壓的影響，這或許也是各地發(fā)病率差異較大的原因，畢竟不是所有患者適宜在十二指腸處取病理組織，單憑借內(nèi)鏡來診斷此病存在一定的主觀因素。

有學(xué)者認(rèn)為，伴有嚴(yán)重PHG的患者其門靜脈高壓十二指腸病發(fā)生率更高；也有觀點認(rèn)為，肝功能障礙的嚴(yán)重程度與十二指腸病變范圍有關(guān)，與其表現(xiàn)和類型無關(guān)；另有學(xué)者認(rèn)為，十二指腸的病變發(fā)生率與肝功能障礙的惡化有關(guān)，但上述結(jié)論存有爭議[6-8]?；蛟S門靜脈高壓性十二指腸病發(fā)展的決定因素不是門靜脈高壓本身，而是由于高壓開始產(chǎn)生充血改變的“扳機點”。這個“扳機點”可能因人而異，且隨著每個患者整體側(cè)支循環(huán)特點的不同而不同。一旦這個“扳機點”被觸發(fā)，充血狀態(tài)將使胃病變加重，進而因充血導(dǎo)致的病變分布將更加廣泛，進一步影響小腸部分[5]。

1.1.2 門靜脈高壓性空腸回腸病 門靜脈高壓性空腸回腸病的不同病損表現(xiàn)的發(fā)病機制仍缺乏令人信服的理論支持。目前，根據(jù)動物模型機制實驗[9]，考慮門靜脈高壓導(dǎo)致靜脈充血，使小腸黏膜層低氧缺血，從而使動靜脈分流和小腸血流再分布；而腸壁通透性增加、細(xì)菌移位、過量的肥大細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答，以及杯狀細(xì)胞增生致使上皮細(xì)胞異常重塑，黏膜下層血管增生，共同導(dǎo)致了門靜脈高壓性空腸回腸病的內(nèi)鏡和病理表現(xiàn)。

內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要分為血管相關(guān)與非血管相關(guān)病變(或炎癥性改變)。前者包括血管發(fā)育不良、血管擴張和靜脈曲張，后者包括炎癥性病變、紅斑、絨毛水腫、鮭魚卵樣改變、息肉樣病變等(圖1)。血管發(fā)育不良包括紅色斑點、蜘蛛靜脈，以及伴有擴張血管的淋巴濾泡。血管擴張又被分為分支狀擴張血管和細(xì)線圈樣血管，通常呈扁平狀，輕度隆起，但不是特異性表現(xiàn)，在慢性腎衰竭、主動脈瓣狹窄及老年患者中也可見到。血管新生被認(rèn)為是門靜脈高壓側(cè)支循環(huán)發(fā)展的兩個機制之一，是適應(yīng)門靜脈高壓的同樣重要的表現(xiàn)；而另一個機制則是之前存在的門靜脈與系統(tǒng)循環(huán)之間的血管通路擴張開放。小腸靜脈曲張類似于典型的食管胃靜脈曲張，呈結(jié)節(jié)狀，周圍見馬賽克征，伴或不伴淺藍(lán)色改變。血管擴張、紅斑和靜脈曲張可能是門靜脈高壓性空腸回腸病臨床出血相關(guān)最常見病因。息肉樣腸病較少見，其內(nèi)鏡下特點為：可發(fā)生在小腸任意部位，呈凸起樣，單發(fā)或多發(fā)，有蒂或無蒂，大小不等，類似息肉。其病理表現(xiàn)為固有層擴張扭曲的毛細(xì)血管。有報道[10]稱，1例酒精性肝硬化合并糖尿病、慢性腎功能衰竭患者，其小腸表現(xiàn)為上百個紅色息肉樣病變，在行肝移植后上述病變消失。其他非特異性炎癥樣改變有絨毛水腫、顆粒樣、鮭魚卵樣改變等。在末端回腸，絨毛相關(guān)改變的識別會變得困難，可能是因為此處絨毛較為細(xì)短所致[11]。

注：a，水腫；b，毛細(xì)血管擴張；c，鮭魚卵樣病變；d，正常對照[2]。

1.1.3 病理表現(xiàn) 門靜脈高壓性小腸病的病理表現(xiàn)可分為血管異常和非血管異常。血管異常包括黏膜毛細(xì)血管充血、血漿蛋白外溢、毛細(xì)血管生成擴張、增生、潰瘍面毛細(xì)血管增生變密、血管壁增厚以及血管壁或周圍組織均質(zhì)紅染物沉積，部分血管腔內(nèi)血栓形成伴機化。非血管異常病變包括水腫、纖維增生、炎癥、絨毛改變(即擴張、腫脹、變短、萎縮)、黏膜隱窩細(xì)胞核凋亡，隱窩扭曲，黏膜肌層增厚，纖維肌性增生、腺體萎縮，黏膜及黏膜下層可見增生擴張的淋巴管，絨毛/隱窩比率下降，CD34免疫組織染色確認(rèn)毛細(xì)血管新血管形成[12]。有報道[5,12-15]顯示，嗜酒患者的十二指腸黏膜纖維增殖和絨毛改變的發(fā)生率可能更高。

1.2 門靜脈高壓性結(jié)腸病 1991年，Kozarek等[16]在結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)類似PHG的黏膜改變。內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要包括黏膜非特異性炎癥改變和血管相關(guān)病變。前者包括黏膜水腫、萎縮、紅斑、輕度的黏膜易脆性及顆粒感，嚴(yán)重時可表現(xiàn)為急性結(jié)腸炎性改變伴黏膜自發(fā)性出血。后者包括櫻桃紅斑點、微血管擴張、蜘蛛痣樣改變、血管發(fā)育不良樣改變(圖2)。結(jié)腸黏膜水腫、毛細(xì)血管擴張和充血以及毛細(xì)血管壁不規(guī)則增厚(包括小和大血管平均橫截面積增加)、病理活檢提示炎癥(即固有層淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增多)是門靜脈高壓性結(jié)腸病的典型表現(xiàn)，部分表現(xiàn)為急性和慢性的黏膜下炎癥，類似于克羅恩病，因此病變?nèi)狈μ禺愋?，各地確診率差異較大[3,16]。

注：a，紅斑[17]；b，毛細(xì)血管擴張[18]；c，水腫伴靜脈曲張[18]；d，息肉樣病變伴出血[19]。

目前，門靜脈高壓性結(jié)腸病有兩種分級方法，一種屬于組織學(xué)范疇，一種屬于內(nèi)鏡范疇。前者分為兩期，早期：可見輕中度擴張、形態(tài)扭曲、壁薄、襯覆內(nèi)皮細(xì)胞的靜脈以及黏膜下層微靜脈樣改變；晚期：黏膜下靜脈進一步擴張，黏膜層見擴張扭曲的微靜脈及毛細(xì)血管[20]。后者分為3型：1型為平坦、羊齒狀血管病變(蜘蛛樣病變)；2型為平坦或輕度隆起的紅色病變(直徑<10 mm)或櫻桃紅樣病變；3型為輕度隆起的黏膜下層腫瘤樣病變(伴中央發(fā)紅凹陷)。也有研究者[21]將門靜脈高壓性結(jié)腸病分為3級：1級為結(jié)腸黏膜紅斑；2級為結(jié)腸黏膜紅斑伴馬賽克征；3級為結(jié)腸血管病變(包括櫻桃紅斑、微血管擴張或血管發(fā)育不良樣病變)。由于上述分級與患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后、治療方案等未見明顯關(guān)系，因此臨床價值有限，目前尚無理想的分級系統(tǒng)對門靜脈高壓性結(jié)腸病黏膜異常嚴(yán)重程度進行有效分類。

門靜脈高壓性結(jié)腸病的異常黏膜很難恢復(fù)正常，外加患者多伴有凝血功能障礙，因此有出血傾向，但誘發(fā)顯性出血的情況并不常見，精確的出血機制仍不清楚。一些研究報道了與門靜脈高壓性結(jié)腸病相關(guān)的某些臨床特點，如血小板數(shù)量減少[22]、終末期肝病、胃靜脈曲張以及更高的門靜脈壓力[3]。但其他研究并未發(fā)現(xiàn)門靜脈高壓性結(jié)腸病與肝功能障礙的嚴(yán)重度[23-24]、門靜脈高壓[25]或胃食管靜脈曲張有相關(guān)性[3,24,26-27]。一些報道顯示，既往有食管靜脈曲張?zhí)自蛴不委熓返幕颊撸T靜脈高壓性結(jié)腸病的發(fā)病率更高。Misra等[28-30]認(rèn)為，結(jié)腸靜脈曲張與門靜脈高壓性結(jié)腸病呈負(fù)相關(guān)，這可能與肛門直腸靜脈曲張可以減緩結(jié)腸門靜脈系統(tǒng)壓力有關(guān)。因此，門靜脈高壓性結(jié)腸病在患有肛門直腸靜脈曲張的患者中并不易見到。相反，門靜脈高壓性結(jié)腸病在沒有肛門直腸靜脈曲張的患者中發(fā)生頻率更高。

2 臨床表現(xiàn)

PHE與PHG類似，但其可在相當(dāng)長的一段時間沒有癥狀，大便潛血陽性、慢性失血是其最常見的臨床表現(xiàn)，因此患者經(jīng)常表現(xiàn)出缺鐵性貧血?？捎泻诒悖蚣毙猿鲅捧r血，少見嘔血，部分患者可因PHE致營養(yǎng)吸收功能受限，使PHE成為患者營養(yǎng)不良甚至發(fā)展為肝硬化代謝相關(guān)并發(fā)癥的病因之一。肝硬化患者貧血的原因很多，臨床醫(yī)師易忽略患者貧血可能是因PHE所引起，致使患者貧血狀態(tài)遷延不愈，影響預(yù)后。

3 鑒別診斷

3.1 門靜脈高壓性小腸病鑒別診斷 門靜脈高壓性小腸病鏡下表現(xiàn)及病理變化缺乏特異性，在不確定患者是否患有門靜脈高壓時，診斷尤為困難。需要將其與炎癥性腸病、乳糜瀉、動靜脈畸形、放射性腸病、家族遺傳性毛細(xì)血管擴張癥、家族性腺瘤息肉病相鑒別。取活檢的時候要高度警惕，因血管病變可能有出血風(fēng)險。結(jié)合CT與MRI，觀察患者是否有側(cè)支循環(huán)和腹水等對門靜脈高壓進行評估，借助瞬時彈性成像，對患者肝纖維化進行預(yù)測[31]，輔助Child-Pugh評分[9]，對患者肝功能進行計算，或許可成為預(yù)測肝硬化患者是否患有PHE的有效方法。有學(xué)者[32-33]建議將膠囊內(nèi)鏡應(yīng)用于Child- Pugh C級、存在兩處及以上食管靜脈曲張、PHG及門靜脈高壓性結(jié)腸病的患者群體，以期在這部分人群中發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的小腸病變。

3.2 門靜脈高壓性結(jié)腸病鑒別診斷 門靜脈高壓性結(jié)腸病內(nèi)鏡下表現(xiàn)有時難以與退行性改變致結(jié)腸血管發(fā)育不良相鑒別。需要鑒別的還有其他出血的非炎癥性或炎癥性疾病，如缺血性腸病、放射性腸病、家族性遺傳性毛細(xì)血管擴張癥等，由于患者多伴有凝血功能異常、病理取樣有出血的風(fēng)險，此外病理活檢采集時可能過淺，無法保證采集結(jié)果是否理想，病理結(jié)果不具備特異性，因此診斷上，病理并不是必須。門靜脈高壓所致的結(jié)腸改變還包括直腸靜脈曲張、痔等。有報道[34]認(rèn)為門靜脈高壓性結(jié)腸病的發(fā)病率隨著肝疾病的嚴(yán)重而增加(即隨Child-Pugh評分增加而增加)。終末期肝病模型(MELD)評分越高，直腸靜脈曲張發(fā)病率就越頻繁。部分研究[35]認(rèn)為肝硬化下消化道出血主要是痔瘡所致。

4 治療

改善PHE首要考慮控制門靜脈高壓。對于慢性失血及缺鐵性貧血患者，可給予補充鐵劑、輸血等對癥治療。目前還未有標(biāo)準(zhǔn)化指南提出預(yù)防PHE的措施。沙利度胺因其能抑制血管內(nèi)皮生長因子，曾被用于治療PHE。有報道[36]稱，沙利度胺可使血紅蛋白水平正常化，避免患者因貧血而反復(fù)輸血。雖然在治療后用膠囊內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)病變明顯消退，但是臨床數(shù)據(jù)有限，未來需擴大樣本并評估治療的安全性和理想的療程。針對消化道出血患者，非選擇性β受體阻滯劑、生長抑素在PHE中的作用也值得探索，一般認(rèn)為，將靜息心率控制在50～55次/min較為理想[3]。血管擴張樣病變可借助內(nèi)鏡行氬離子凝固術(shù)治療，有研究[9]顯示此法用于肝硬化患者也是安全的。結(jié)腸靜脈曲張病變也可用套扎、硬化治療或氬離子凝固術(shù)，但臨床相關(guān)數(shù)據(jù)有限，預(yù)防性治療意義尚不明確。息肉樣腸病可內(nèi)鏡治療，但若無消化道出血癥狀，因患者可能存在凝血功能障礙、血小板減少等情況，因此預(yù)防性切除息肉仍需慎重考慮。其他治療包括放射性介入治療如經(jīng)皮彈簧圈栓塞治療，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)以及外科手術(shù)治療如門體分流術(shù)、小腸切除等[37-39]。有學(xué)者[3]推薦利用評分系統(tǒng)對PHE進行分級，但如果分級與患者臨床表現(xiàn)、預(yù)后及治療方案無明顯相關(guān)性，則分級對臨床意義不大，因而很難在臨床中推廣。因此，PHE治療需考慮患者基礎(chǔ)條件、臨床癥狀，選擇適合的治療手段并結(jié)合當(dāng)?shù)貙＜医?jīng)驗，量體裁衣，因人而異。

5 目前的困惑與挑戰(zhàn)

(1)內(nèi)鏡下表現(xiàn)及病理結(jié)果缺乏特異性，診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一性[3]。

(2)因部分患者基礎(chǔ)條件差，患有重度食管靜脈曲張或凝血功能障礙，可能無法耐受經(jīng)口小腸鏡，而部分地區(qū)醫(yī)療條件有限，膠囊內(nèi)鏡無法普及，因此實際PHE的發(fā)病率應(yīng)高于目前文獻所報道的范圍。

(3)臨床癥狀隱晦，常被臨床醫(yī)生忽視，致使部分患者貧血原因長期無法明確，僅能依靠反復(fù)輸血等保守治療，致使患者生存質(zhì)量下降，影響預(yù)后。

(4)由于尚無降低門靜脈壓的特效藥物，又因臨床數(shù)據(jù)不足，尚無系統(tǒng)治療或預(yù)防PHE的指南共識[9,39]。

(5)食管曲張靜脈硬化或套扎治療后是否會誘發(fā)或加重PHE，仍有爭議。

(6)PHE與肝硬化病因、門靜脈高壓嚴(yán)重程度、食管胃底靜脈曲張、PHG、臨床實驗室結(jié)果、Child-Pugh評分等是否相關(guān)仍存有爭議，PHE中各部位病變之間是否相關(guān)以及內(nèi)鏡下各類型病變之間是否相關(guān)仍需進一步探索[11]。

(7)有報道[2]認(rèn)為內(nèi)鏡下鮭魚卵樣改變可能與血小板減少、脾大等有關(guān)，由于數(shù)據(jù)有限，其是否具有臨床意義仍不明確。

(8)目前仍缺乏可普及的、具有臨床意義的內(nèi)鏡下分級系統(tǒng)。

6 小結(jié)

PHE內(nèi)鏡下表現(xiàn)特異性不強，臨床癥狀多較隱晦，常被臨床醫(yī)師所忽視，致使部分患者反復(fù)表現(xiàn)出消化道出血、缺鐵性貧血及營養(yǎng)不良，影響患者預(yù)后，降低了患者生活質(zhì)量，并可能是患者出現(xiàn)肝硬化代謝相關(guān)并發(fā)癥的一大病因。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者情況，結(jié)合CT和瞬時彈性成像來考慮膠囊內(nèi)鏡等檢查的必要性，并結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實驗室結(jié)果及經(jīng)治專家經(jīng)驗，合理擬定治療方案，真正做到“衡量到整體，調(diào)理至細(xì)節(jié)”的臨床理念。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李姍姍負(fù)責(zé)文章撰寫，查閱資料；楊長青負(fù)責(zé)對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，指導(dǎo)文章方向及最后定稿。