慢性HBV感染不確定期患者的臨床治療現(xiàn)狀及展望

0 引言

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是影響世界公共衛(wèi)生的重大問題.根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報告,2015年全球約有2.57億人(占全球人口的3.5%)長期感染HBV,乙肝表面抗原(hepatitis B virus surface antigen,HBsAg)的全球流行率約為3.9%

,其中每年約有100萬人死于HBV相關(guān)并發(fā)癥,而因肝硬化、肝癌死亡的患者約占為90%

.據(jù)估計,目前中國一般人群中HBsAg的患病率為5%-6%,約有7000萬人感染了慢性HBV,其中約有2000-3000萬是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者.此外,我國確診的肝硬化及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的患者,由HBV感染所致者分別占據(jù)77%及84%

.盡管在過去的三十年,我國乙肝疫苗高接種率在抑制HBV的傳播中起到了很大的作用,但目前的一線抗病毒治療藥物-長效干擾素和核苷(酸)類似物都不能直接清除肝細胞核內(nèi)的共價閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA),因此要完全消除慢性HBV感染對全球生命健康的威脅,仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)

.雖然我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》

和《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022年版)》

更新了抗病毒治療指征,但臨床上仍有一部分患者尚未納入現(xiàn)有指南抗病毒指征,并且在長期的隨訪過程中進展為肝硬化、肝癌.

選取2016年1月至2016年12月于我院進行CIN篩查的125例患者為研究對象，研究對象年齡20～55歲，平均年齡(41.06±6.29)歲。

1 慢性乙型肝炎自然病程分期

慢性HBV感染是指血清HBsAg陽性和(或)HBV DNA陽性6 mo以上,CHB是指由慢性HBV感染引起的肝臟炎癥性疾病.根據(jù)HBV、肝細胞和患者免疫系統(tǒng)之間相互作用的動態(tài)狀態(tài),慢性HBV感染的自然病程通常為免疫耐受期(亦稱慢性HBV攜帶狀態(tài))、免疫清除期[亦稱乙肝e抗原(hepatitis B virus e antigen,HBeAg)陽性CHB]、免疫控制期(亦稱非活動性HBsAg攜帶狀態(tài))和再活動期(亦稱HBeAg陰性CHB)四個階段.分期標準基于以下標記物:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT),HBV DNA、HBeAg,HBsAg以及疾病活動情況

.2018年美國肝病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)將CHB診斷標準定義為HBsAg陽性大于6 mo,血清HBV DNA從不可測至大于10

IU/mL不等,ALT和(或)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)水平持續(xù)正?；蛏?肝活檢表現(xiàn)為伴不同程度的慢性肝臟壞死性炎癥和(或)纖維化.同時將CHB的自然病程命名為:免疫耐受期、HBeAg陽性CHB期、非活動性CHB、HBeAg陰性CHB期

.2017年歐洲肝病研究學(xué)會(European Association for the Study of the liver,EASL)增加了一個分期-隱匿性HBV感染(HBsAg陰性階段),此外基于“慢性”的兩個主要特征-感染或肝炎,同時根據(jù)HBeAg的狀態(tài)、HBV DNA水平、ALT值,將乙肝自然病程定義為以下五個階段:HBeAg陽性的慢性HBV感染、HBeAg陽性的CHB、HBeAg陰性的慢性HBV感染、HBeAg陰性的CHB以及隱匿性HBV感染

.

對慢性HBV感染自然史的研究發(fā)現(xiàn),母嬰垂直傳播或幼年期感染HBV后,絕大多數(shù)感染者會出現(xiàn)免疫耐受,即ALT正常、HBeAg陽性、HBV DNA持續(xù)高水平,無明顯壞死性炎癥和肝纖維化.隨著時間的推移,這種免疫耐受狀態(tài)會自發(fā)地完全或不完全被打破而出現(xiàn)免疫清除,伴肝組織炎癥、免疫損傷,導(dǎo)致疾病逐漸進展,甚至進展或隱匿進展為肝硬化或肝細胞癌.目前AASLD、EASL等地區(qū)指南均建議對HBeAg陽性CHB期、HBeAg陰性CHB期患者進行抗病毒治療,以降低肝硬化和肝癌的發(fā)病率;而對HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢性HBV感染期患者,未建議直接抗病毒治療,建議長期隨訪,定期監(jiān)測ALT、HBV DNA水平,必要時行肝活檢

.

2 不屬于傳統(tǒng)分期的不確定期患者

2.1 不確定期定義 值得注意的是,一部分患者不屬于上述任何一個分期.2017年EASL指出,慢性HBV感染是一種動態(tài)變化的疾病,即使對HBeAg、ALT、HBV DNA進行連續(xù)檢測,也存在一些慢性HBV感染患者處于不屬于任何一個常見分期的灰區(qū)(grey area)

.莊輝院士提議將這種情況稱為不確定期,是否需要治療需要個性化管理

.近年來關(guān)于慢性HBV感染不確定期的討論也越來越多.

與此同時，與同行業(yè)公司毛利率比較來看，報告期內(nèi)同行業(yè)公司平均毛利率分別為61.81%、60.07%、52.68%，米奧會展的毛利率顯著低于行業(yè)平均，一定程度上反映其在行業(yè)內(nèi)競爭力不足。

4.3.2 免疫控制期相關(guān)的不確定期存在疾病進展:越來越多的研究表明

,高水平的HBV DNA與肝硬化、肝細胞癌發(fā)生風(fēng)險相關(guān).根據(jù)我國指南

,HBV DNA<2000 IU/mL是區(qū)分HBeAg陰性CHB患者處于非活動期的一個重要指標.有報道

,在2006-2013間對慢性HBV感染的大型隊列研究中發(fā)現(xiàn)不確定期中有9%的患者會進展為肝硬化.一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)

,2009年至2018年間接受肝活檢的327例HBeAg陰性,正常ALT(≤ULN,40 U/L),HBV DNA≥2000 IU/mL組發(fā)生肝壞死性炎癥(≥G2)和纖維化(≥F2)的比例顯著高于HBV DNA<2000 IU/mL的患者.另一項研究也發(fā)現(xiàn)在HBeAg陰性,ALT正常(≤ULN,40 U/L)慢性HBV感染患者中,2000≤HBV DNA≤20000 IU/mL比HBV DNA<2000 IU/mL的患者進展為晚期肝病(≥F2)的比例更高

.以上數(shù)據(jù)表明與免疫控制期相關(guān)的不確定期患者其疾病進展的風(fēng)險相比于真正的免疫控制期患者更高,更應(yīng)該引起我們的關(guān)注.

慢性乙型肝炎自然病程分期受到患者HBV DNA、ALT、HBeAg狀態(tài)以及肝臟組織學(xué)的嚴格限定,而上述指標容易受到機體免疫狀態(tài)、合并其他慢性肝病(如非酒精性脂肪性肝病)、檢測精度、實驗誤差等多方面因素影響,但凡出現(xiàn)某一項檢測結(jié)果的異常,便有可能無法納入分期,所以目前提出“不確定期”是很有必要的,學(xué)術(shù)界展開了廣泛討論.2021年,莊輝院士發(fā)表的《不確定期慢性乙型肝炎應(yīng)否治療?》

一文中,將不確定期CHB定義為:初治慢性HBV感染者隨訪1年,其乙肝DNA和ALT模式不同于4個傳統(tǒng)慢性HBV感染分期,同時參考2018年AASLD指南

,將不屬于任何一個常見分期的不確定期患者分為以下四組:(1)免疫耐受期相關(guān)不確定期:其余指標符合免疫耐受期,但HBV DNA<10

IU/mL或肝臟有顯著炎癥和纖維化;(2)免疫清除期相關(guān)不確定期:其余指標符合免疫清除期,但HBV DNA<2×10

IU/mL或ALT 1-2倍正常值上限(the upper limits of normal,ULN);(3)免疫控制期相關(guān)不確定期:其余指標符合免疫控制期,但HBV DNA>2×10

IU/mL或有顯著炎癥和纖維化;(4)再活動期相關(guān)不確定期:其余指標符合再活動期,但HBV DNA<2×10

IU/mL或ALT 1-2 ULN.(圖1).

2.2 不確定期患者存在疾病進展 研究發(fā)現(xiàn)

,不確定期CHB患者的肝癌風(fēng)險是非活動性患者的14倍.一項來自南京鼓樓醫(yī)院的報道,767例不確定期患者中,使用APRI和FIB-4評分發(fā)現(xiàn)77例(10.0%)患者有進展性疾病

.另一項回顧性研究中

,將未經(jīng)治療、HBV DNA持續(xù)>2000 IU/mL,而其他指標不符合2018 AASLD抗病毒要求的這部分患者定義為輕微活性CHB,在平均75.1 mo的隨訪中發(fā)現(xiàn)這部分患者肝癌發(fā)生率明顯大于免疫控制期.以上數(shù)據(jù)表明,在慢性HBV感染的自然病程中的這部分未經(jīng)治療的不確定期患者存在疾病進展,而抗病毒治療能夠改善預(yù)后,減少肝癌發(fā)生率.目前,由于不確定期患者的肝組織損傷程度和長期預(yù)后尚不明確,國際上,對于這部分患者是否啟動抗病毒治療仍無明確意見,需要更多研究來評估抗病毒治療的成本效益,為不確定期患者的治療和管理提供更加完善的指導(dǎo).

According to the Japanese guidelines on the gastric cancer treatment issued by JGCA (2011)[13], the algorithm of surgical treatment in patients with GC is as follows (Figure 7).

醫(yī)院收入主要來源于門診住院收入，對貨幣資金的控制重點在門診住院預(yù)交金的內(nèi)部控制上，除了做到日結(jié)月清，上交金額與報表金額一致，還應(yīng)加強收費系統(tǒng)內(nèi)預(yù)交金發(fā)生額和余額的審核，并與會計核算系統(tǒng)匹配一致，做到預(yù)交金收入、沖銷、退出明細賬金額與會計核算系統(tǒng)中預(yù)交金賬戶借方、貸方發(fā)生額相等，收費系統(tǒng)中預(yù)交金賬戶總余額、病人賬戶余額明細總額、會計核算系中預(yù)交金余額三相符。實現(xiàn)賬賬相符、賬實相符，形成完整的鏈條，確保資金安全。

3 免疫控制期

3.1 免疫控制期的定義 2019版中國慢乙肝防治指南對免疫控制期定義如下:HBeAg陰性,HBV DNA<2000 IU/mL,HBsAg一般為低水平(<1000 IU/mL),ALT水平持續(xù)正常,沒有或僅有輕微肝臟損傷的慢性HBV感染

.在免疫控制期患者中,肝臟損傷并不常見,目前AASLD、亞太肝臟研究協(xié)會,對于ALT正常且HBV DNA<2000 IU/mL的HBeAg陰性患者,未主張抗病毒治療,建議定期監(jiān)測HBV DNA和ALT水平,至少一年時間,或進行肝活檢

.

研究發(fā)現(xiàn)在不確定期患者中,免疫耐受期、HBeAg陽性CHB、免疫控制期、HBeAg陰性CHB相關(guān)的不確定期患者分別占13.92%、7.79%、24.73%、53.56%

.其中,HBeAg陽性(免疫清除期)或陰性CHB(再活動期)相關(guān)的不確定期,符合我國2019年版本慢乙肝防治指南推薦意見6:血清HBV DNA陽性、ALT持續(xù)異常(>ULN)且排除其他原因所致者,建議抗病毒治療

,因此本文不再討論.2021年莊輝院士等專家在《臨床肝膽病雜志》所設(shè)專欄中,對慢性HBV感染免疫耐受期應(yīng)否進行抗病毒治療進行了深入討論,同時建議擴大對免疫耐受期CHB的治療,并開展相關(guān)研究,以提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

.而免疫控制期及與其相關(guān)的不確定期是否需要抗病毒治療暫未被指南涵蓋,目前相關(guān)研究較少,因此本文將重點討論.

4.2 免疫控制期相關(guān)的不確定期不建議抗病毒的理由 有學(xué)者對處于免疫控制期及與其相關(guān)不確定期的287名患者中位隨訪8.2年,其中不確定期患者中僅18例(6.3%)出現(xiàn)HBeAg陰性CHB,沒有患者出現(xiàn)肝硬化或進展性肝纖維化,其中1名感染了C型基因型的亞洲不確定期患者在沒有肝硬化的情況下發(fā)生了肝癌

.另一項對246名持續(xù)ALT<40 U/L,HBeAg陰性HBV DNA≤20000 IU/mL的患者進行肝活檢的研究發(fā)現(xiàn),10%的患者存在輕度及輕度以上的肝臟壞死性炎癥活動,8%的患者有輕度及輕度以上的肝纖維化,無肝硬化患者

.在一項長期前瞻性隨訪研究中發(fā)現(xiàn),免疫控制期不確定期患者預(yù)后良好,五年內(nèi)有54.3%的患者仍處于此期,43.5%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖呖刂破?僅2.2%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)镠BeAg陰性CHB

.

3.2 免疫控制期患者的治療現(xiàn)狀 2021年我國對4759名初治的CHB患者研究顯示,大約有36.08%的患者可以歸于免疫控制期

.既往觀念認為該期患者病毒處于低復(fù)制水平,肝臟一般沒有顯著的炎癥或纖維化,疾病進展速度緩慢.但最近的一些研究結(jié)果顯示,HBeAg陰性、ALT水平持續(xù)正常的患者,即使是病毒載量較低(HBV DNA<2000 IU/mL),仍有30%-50%可能存在顯著肝臟組織學(xué)改變,甚至發(fā)生肝硬化和肝細胞癌

.這意味著傳統(tǒng)意義上的“免疫控制期”可能存在活動性肝病,僅用ALT和HBV DNA水平來定義HBeAg陰性慢性HBV感染,可能會遺漏部分具有顯著肝臟組織學(xué)改變的不確定期患者

.雖然肝活檢被認為是評估肝組織病理學(xué)的金標準

,然而在臨床上,由于肝臟組織學(xué)的動態(tài)改變以及反復(fù)肝活檢的風(fēng)險和成本等原因,定期進行肝活檢難以實現(xiàn)

.

4.1 免疫控制期相關(guān)不確定期定義 2017年EASL指出部分免疫控制期患者的HBV DNA水平可能在2000 IU/mL-20000 IU/mL之間波動

.另外,2018年AASLD也指出,在對HBeAg陰性患者的動態(tài)監(jiān)測中發(fā)現(xiàn),有一部分患者HBV DNA、ALT介于免疫控制期和HBeAg陰性CHB之間的灰區(qū)

.這表明存在與免疫控制期相關(guān)的不確定期:HBeAg陰性,ALT2000 IU/mL(通常<20000 IU/mL)和(或)伴有輕微的肝臟炎癥或肝纖維化.在分類上,他們既不符合免疫控制期,也不符合傳統(tǒng)的其他三期診斷標準,本文中將其統(tǒng)稱為免疫控制期相關(guān)的不確定期.這部分人群具有免疫控制期患者的大部分特點,但主要區(qū)別在于其HBV DNA>2000 IU/mL和(或)伴有肝臟顯著炎癥及纖維化.目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ALT>20 U/L,HBV DNA>2000 IU/mL為免疫控制期患者肝臟炎癥和纖維化的獨立預(yù)測因子

.為改善不確定期患者不良臨床預(yù)后,這部分患者是否進行需要抗病毒治療值得進一步討論.

4 免疫控制期相關(guān)不確定期

最近的研究表明,免疫控制期的患者也可以達到較高的病毒學(xué)應(yīng)答.一項對123名HBeAg陰性的ALT正?；蜉p度升高的慢性HBV感染患者進行肝活檢的研究中發(fā)現(xiàn),51.19%的患者G≥2和/或S≥2,對這部分患者進行抗病毒治療,72 wk時病毒學(xué)應(yīng)答率為90.7%,同時肝活檢發(fā)現(xiàn),抗病毒治療也有效地改善了患者的肝纖維化、肝硬化程度

.另外,在一項使用聚乙二醇干擾素聯(lián)合阿德福韋酯治療免疫控制期患者的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn),96 wk時HBsAg清除率和血清轉(zhuǎn)換率分別達到45.2%和38.5%,明顯高于未經(jīng)治療組,且安全性良好

.我們團隊使用富馬酸丙酚替諾福韋對免疫控制期患者進行抗病毒治療,結(jié)果顯示療效十分顯著,12 wk的病毒學(xué)應(yīng)答率甚至達到了100%

.目前,免疫控制期患者抗病毒治療的數(shù)據(jù)有限,但考慮到HBV DNA的存在會增加肝硬化和肝癌的風(fēng)險,而抑制乙肝病毒可以改善遠期預(yù)后,降低肝病相關(guān)不良事件的發(fā)生率.2017年EASL建議HBeAg陰性慢性HBV感染合并肝硬化或肝癌家族史,或有肝外表現(xiàn)時可進行抗病毒治療

.我國2022年《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》

建議,對于血清HBV DNA陽性者,無論ALT水平高低,將有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史,年齡>30歲作為獨立的抗病毒指征(表1).當前考慮到免疫控制期患者仍存在疾病進展的可能,國內(nèi)外指南對該期的抗病毒指征已有不斷放寬的趨勢,但仍有一定數(shù)量的患者在治療指征之外,這部分人群的自然預(yù)后以及抗病毒療效受到了愈來愈多地關(guān)注.

英有時候也老在想，其實死亡也并不是那么可怕，還有什么傷痛自己無法承受呢？死亡，也許不是那么無比漫長，它可能是一念之間，或者就順其自然地睡著了，自己必須從容應(yīng)對。因為，等到死亡真的來臨時，害怕與悲傷都是徒勞的。

基于以上研究,部分學(xué)者認為處于免疫控制期相關(guān)的不確定期患者,機體內(nèi)病毒處于低復(fù)制水平,一般無活動性肝炎,疾病一般無進展,不良事件發(fā)生率低;此外由于長期口服抗病毒藥物帶來的經(jīng)濟負擔(dān),以及藥物可能存在的耐藥風(fēng)險及毒副作用,不推薦抗病毒治療,而是定期隨訪.

4.3 免疫控制期相關(guān)的不確定期抗病毒理由

4.3.1 不確定期患者的免疫狀態(tài):傳統(tǒng)觀念認為,不確定期患者不具有免疫活性,不需要抗病毒治療.然而一項對慢性HBV感染中自然殺傷細胞抗病毒能力的研究表明,由HBeAg、ALT、HBV DNA定義的不確定期并不能準確反映真正的免疫狀態(tài).事實上,不確定期患者自然殺傷細胞仍保留著免疫功能,并且他們對抗病毒治療的反應(yīng)可能與免疫活性CHB相似.這表明,早期啟動不確定期患者的抗病毒治療或許能夠誘導(dǎo)真正的免疫控制,避免不良預(yù)后

.

在一項CHB研究的隊列中,36.6%的患者處于不確定期

.對1390名CHB患者進行的研究顯示,近38%的患者不屬于慢性HBV感染的四期,并被視為不確定期患者

.最近一項大型研究也顯示,在未經(jīng)治療的CHB患者中,有36.08%處于非活動期,只有4.9%為HBeAg陽性慢性HBV感染,有27.88%不屬于常見的四種免疫狀態(tài),被認為是不確定期,需定期監(jiān)測ALT、HBV DNA或肝組織活檢

.來自美國和臺灣的報道,3366名未經(jīng)治療的非肝硬化CHB患者的隊列中,38.7%的患者處于不確定期,這些患者在第10年時仍有52.7%處于不確定期,21.7%出現(xiàn)免疫活性

.一項來自非洲的隊列研究發(fā)現(xiàn),120名未接受治療慢性HBV感染的個體中,2.5%被歸類為免疫耐受期,11.7%患者為免疫活性CHB,35.6%為免疫控制期患者,而46.7%處于不確定期,需要臨床隨訪

.對2006年至2013年1598名慢性HBV感染的隊列研究也發(fā)現(xiàn),886名(55%)患者處于不確定期

.以上研究表明,慢性HBV感染不確定期患者的占比不等,一般在20%-50%左右,這對目前慢性乙型肝炎自然病程分期提出了挑戰(zhàn).

4.3.3 免疫控制期相關(guān)的不確定期抗病毒效果明顯:研究發(fā)現(xiàn)

,HBeAg陰性,ALT正常(2 ULN,HBV DNA≥2000 IU/mL的活動期患者.一項來自美國和臺灣大型臨床和社區(qū)研究發(fā)現(xiàn),無論HBeAg、ALT如何,當HBV DNA≥2000 mL/IU時,抗病毒治療能降低約77%的肝癌發(fā)生風(fēng)險

.在一項5414名HBeAg陰性慢性HBV感染的回顧性隊列研究中發(fā)現(xiàn),未經(jīng)治療的HBeAg陰性、ALT無明顯升高,HBV DNA>2000 IU/mL的患者肝癌、肝移植/死亡發(fā)生風(fēng)險分別是使用口服核苷(酸)類似物治療的再激活期患者1.76倍和2.14倍

.這些研究結(jié)果表明HBeAg陰性的慢性HBV感染患者,根據(jù)血清HBV DNA水平,在ALT升高之前進行早期抗病毒干預(yù),可以有效預(yù)防肝癌和肝移植/死亡的發(fā)生.我們團隊最近對ALT正常,HBV DNA>2000 IU/mL,大多為HBeAg陰性患者的研究表明

,富馬酸丙酚替諾福韋抗病毒治療24 wk后的完全病毒學(xué)應(yīng)答率高達94.4%.因此,我們不僅要根據(jù)HBV DNA和ALT水平對疾病活動進行持續(xù)的評估,還要注意潛在的肝組織損傷可能

.同時,根據(jù)我國最新版《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》(2022年),不確定期CHB疾病進展的風(fēng)險仍然較高,應(yīng)積極對這部分患者進行抗病毒治療

.雖然進一步擴大抗病毒指征是目前管理和治療慢性CHB患者的趨勢,目前仍需要大量相關(guān)研究為免疫控制期及與其相關(guān)的不確定期患者的治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù).

5 啟動抗病毒治療的ALT閾值是否需要下調(diào)？

使用不同指南定義的ALT正常值上限對慢性HBV感染患者免疫狀態(tài)的分期存在影響,下調(diào)ALT正常值上限會進一步增加免疫控制期相關(guān)不確定期的人群抗病毒治療,如何定義啟動抗病毒治療的ALT閾值目前仍存在一些爭議

.一項對153名慢性HBV感染研究發(fā)現(xiàn),ALT ULN定為40 U/L時不確定期患者所占比例為36.6%,而ALT ULN調(diào)整下降至男性30 U/L、女性19 U/L時,28.1%的患者出現(xiàn)分期變化,其中72.1%(31/43人)的患者從免疫耐受期不確定期轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咔宄诤驮偌せ钇?這提示下調(diào)ALT閾值在確定需要抗病毒治療方面更為敏感

.

大約五分之一的ALT≤40 U/L 的CHB患者可能有明顯的肝纖維化

.一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),70.8%的初治慢性乙型肝炎合并肝癌患者為HBeAg陰性患者,超過20.0%的患者HBV DNA水平較低,ALT水平正常

.也有研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陰性,ALT正常(≤ULN,40 U/L)的患者中,ALT(>20 U/L)組發(fā)生顯著肝纖維化的患者明顯高于ALT(≤20U/L)組

.另外一項研究發(fā)現(xiàn)ALT為0.5-1.0 ULN的CHB患者發(fā)生肝臟組織顯著改變(HAI(炎癥)≥4分,Ishak(纖維化)≥F3)的人數(shù)明顯多于ALT≤0.5 ULN的患者,分別為40.0%和16.6%

.在192名接受肝活檢的慢性HBV感染的隊列研究也發(fā)現(xiàn),ALT持續(xù)正常的(

.

以上研究均表明ALT較高的患者相較ALT較低的患者疾病進展的風(fēng)險更大,臨床啟動抗病毒治療的ALT閾值需要進一步評估和調(diào)整.我們最近的研究觀察到富馬酸丙酚替諾福韋對ALT<40 U/L的慢性HBV感染患者具有明顯療效

.我國《ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者診療專家共識》和《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》指出對于血清 HBV DNA陽性,ALT持續(xù)高于治療閾值(男性30 U/L、女性19 U/L),1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上,每次至少間隔3 mo,且排除其他原因所致者,建議抗病毒治療

.綜上,下調(diào)啟動抗病毒治療的ALT閾值,能夠擴大抗乙肝病毒人群,減少慢性HBV感染患者的肝病相關(guān)風(fēng)險.

通過“微課”混合式教學(xué)模式的引入課堂，課堂上，學(xué)生的注意力明顯集中，調(diào)動了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性，大部分同學(xué)主動完成學(xué)習(xí)任務(wù)，整體學(xué)習(xí)氛圍濃厚。

6 總結(jié)

慢性HBV感染自然病程通常分為免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期、再活動期.然而,一部分患者不屬于上述任何一個分期,被定義為不確定期,存在疾病進展的可能.研究發(fā)現(xiàn),免疫控制期及與其相關(guān)的不確定期仍有發(fā)生肝硬化和肝癌的風(fēng)險.傳統(tǒng)意義上的“非活動性攜帶者”并非全部處于真的免疫控制狀態(tài),即使ALT正常、HBV DNA<2000 IU/mL仍然有可能存在肝炎活動,故積極推薦行肝活檢,對于有明顯肝臟組織改變(G≥2和/或S≥2)的患者進行抗病毒治療.目前的研究表明,與免疫控制期相關(guān)不確定期的患者疾病進展較免疫控制期患者更加顯著,使用抗病毒藥物對這部分不確定期患者是安全而有效的,及早抗病毒治療能夠減少肝硬化、肝癌發(fā)生的風(fēng)險,改善患者的預(yù)后.另外,通過降低抗病毒治療的ALT閾值,擴大抗病毒的慢性HBV感染人群,同樣能夠達到這一目的.綜上所述,擴大抗病毒適應(yīng)癥是一種趨勢,然而,目前關(guān)于免疫控制期及與其相關(guān)不確定期的抗病毒治療研究較少,需要更多的研究為進一步擴大抗病毒治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù).

1 Polaris Observatory Collaborators.Global prevalence,treatment,and prevention of hepatitis B virus infection in 2016:a modelling study.

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