《證治準(zhǔn)繩·類方》頭痛處方用藥規(guī)律分析

徐朝輝，侯陽波，朱麗，鄒苑，肖倩，陳珍，李國毅，程記偉

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062）

頭痛是臨床最常見的癥狀之一，西醫(yī)根據(jù)病因?qū)⑵渲饕譃? 大類，包括原發(fā)性頭痛，如偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等；繼發(fā)性頭痛；以及顱神經(jīng)痛、中樞性和原發(fā)性面痛等其他類型頭痛[1]。近年來頭痛發(fā)病率呈上升趨勢，尤其原發(fā)性頭痛，據(jù)統(tǒng)計中國原發(fā)性頭痛的1 年患病率高達23.8%[2]。頭痛嚴(yán)重影響工作、學(xué)習(xí)和日?；顒?，降低人們生活質(zhì)量。西醫(yī)治療目前以口服止痛藥為主，但長期使用易產(chǎn)生耐藥性，部分藥物甚至有成癮性，且副作用較多，而治療效果不佳。祖國醫(yī)學(xué)對頭痛病認識很早，在殷商甲骨文即有“疾首”的記載，而在《內(nèi)經(jīng)》中稱本病為“腦風(fēng)”、“首風(fēng)”。中醫(yī)藥在治療頭痛方面有著豐富的經(jīng)驗及顯著的優(yōu)勢[3]。

《證治準(zhǔn)繩》為明代醫(yī)家王肯堂所著，本書收羅廣博，編輯嚴(yán)謹(jǐn)，持論平正，不僅反映了明代之前及明代臨床各科不同的學(xué)術(shù)流派診療經(jīng)驗，更反映了屬于王氏個人的學(xué)術(shù)見解和診療心得[4]。既往醫(yī)書及醫(yī)家對于頭痛的相關(guān)描述較少且大都散在，如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》認為，六經(jīng)病變皆可引起頭痛；《傷寒論》六經(jīng)條文中明確提出頭痛的只有太陽病、陽明病、少陽病、厥陰病，而太陰、少陰則無；《東垣十書》則將頭痛分為內(nèi)傷頭痛和外感頭痛；《丹溪心法》提出“頭痛多主于痰”；《普濟方》曰：“若人氣血俱虛，風(fēng)邪傷于陽經(jīng)，入于腦中，則令人頭痛也。又有手三陽之脈，受風(fēng)寒伏留而不去者名厥頭痛”。而王肯堂在《證治準(zhǔn)繩·類方》第四冊中除了搜羅了上至漢代《傷寒雜病論》，下至宋、元及明代的各家著作名方中治療頭痛的有效處方，以及醫(yī)籍外名著的通治效方，選方豐盈，也有自己的自制方[5]。此書對于頭痛描述較為集中全面，除了總結(jié)篩選既往醫(yī)家治療頭痛的思想，更提出了王肯堂自己獨特的思想。王肯堂認為頭部具有“象天，三陽六腑清陽之氣皆會于此，三陰五臟精華之血亦皆注于此”的生理特點，若感受六淫之邪，或臟腑經(jīng)脈之氣逆上，均能“蔽覆其清明，或瘀塞其經(jīng)絡(luò)”，致經(jīng)隧壅遏不得運行而產(chǎn)生頭痛?！蹲C治準(zhǔn)繩》首次將頭痛與頭風(fēng)概括為一類疾病，王肯堂大膽提出，頭為高巔之上，唯有風(fēng)能到達，治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅的思路，成為后世治療頭痛的重要治則。同時他又指出，頭痛治療不能一視同仁，對于血虛頭痛者要細加辨別[6]。此外，王肯堂還詳細分析了偏頭風(fēng)、雷頭風(fēng)、真頭痛、大頭痛以及眉棱骨痛等頭部疼痛相似疾病的診斷和治療，擴展了范圍。在頭痛的治療中，王肯堂注重辨證論治與辨病論治相結(jié)合。故《證治準(zhǔn)繩》可為后世醫(yī)家治療頭痛提供了一定的參考。

中醫(yī)傳承計算平臺V3.0軟件是對中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)進行不斷優(yōu)化升級，研發(fā)“數(shù)據(jù)錄入-管理-查詢-分析-可視化展示”等功能為一體的軟件，為挖掘處方用藥規(guī)律提供有力的幫助。本文借助該平臺軟件挖掘分析《證治準(zhǔn)繩·類方》第四冊中頭痛處方用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療頭痛提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與處理

收集來自《證治準(zhǔn)繩·類方》第四冊中頭痛篇所記載的全部方劑，并參照2020 年版《中國藥典》[7]規(guī)范藥物的名稱、四氣、五味，如“黃耆”規(guī)范為“黃芪”，“破故紙”規(guī)范為“補骨脂”，“鼠粘子”規(guī)范為“牛蒡子”等，而“草烏”“川烏”則按照處方原則進行錄入。在四氣中，“微溫”統(tǒng)一為“溫”，“微寒”、“大寒”統(tǒng)一為“寒”，“大熱”統(tǒng)一為“熱”，“微涼”統(tǒng)一為“涼”。在五味中，僅錄入辛、苦、甘、咸、酸，淡、澀由于數(shù)量少，故不標(biāo)注。

1.2 數(shù)據(jù)分析

登錄中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 軟件，進入“統(tǒng)計分析”版塊，對輸入的中藥進行四氣、五味、歸經(jīng)和功效進行分析。在“方劑分析”版塊，對數(shù)據(jù)中的藥物所出現(xiàn)的頻次進行“藥物頻次統(tǒng)計”；在“關(guān)聯(lián)規(guī)則”版塊，將支持度設(shè)置為10，將置信度設(shè)置為0.6，并在“關(guān)聯(lián)規(guī)則”里分析藥物之間的相關(guān)性；在“聚類分析”版塊，把聚類個數(shù)設(shè)置為5，并在“聚類分析”進行藥物之間的聚類分析。

2 結(jié)果

通過整理《證治準(zhǔn)繩·類方》第四冊頭痛篇有關(guān)的所有方劑，共收集到81首處方，共有146味中藥。

2.1 《證治準(zhǔn)繩·類方》頭痛處方用藥四氣、五味、歸經(jīng)及功效

分析結(jié)果顯示：四氣以溫性藥物最多，其次為寒性；五味以辛味為主，其次為苦味；中藥歸經(jīng)以肺經(jīng)為主，其次為脾經(jīng)、肝經(jīng)；功效中解表類中藥應(yīng)用最多，其次為清熱類、補虛類。見表1-2，圖1-4。

圖1 四氣分布雷達圖Figure 1 Radar chart of four qi distribution

表1 四氣五味情況Table 1 Four qi and five flavors of Chinese herbs

表2 歸經(jīng)情況Table 2 Meridian tropism

2.2 《證治準(zhǔn)繩·類方》頭痛處方用藥頻次

分析結(jié)果顯示：中藥總用藥頻次為516次，其中≥10 次的有15 位，分別為甘草、川芎、細辛、羌活、防風(fēng)、石膏、柴胡、黃芩、半夏、荊芥、升麻、薄荷、陳皮、麻黃、白芷，見表3。

表3 用藥頻次分布（≥10 次）Table 3 Medication frequency distribution(≥10 times)

2.3 《證治準(zhǔn)繩·類方》頭痛處方用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對納入的81首處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度為10（表明藥物組合在所選處方中出現(xiàn)的頻次，本參數(shù)≤處方數(shù)，根據(jù)實際情況調(diào)整為10），置信度為0.6（當(dāng)A 藥物出現(xiàn)，B 藥物出現(xiàn)的概率；根據(jù)實際情況調(diào)整為0.6），得到高頻藥對9 對，每個藥對的頻次就意味著含有該藥對的處方個數(shù)，而相對應(yīng)的支持度=（支持度個數(shù)/總處方數(shù)量）×100%；再通過“規(guī)則分析”分析出現(xiàn)頻次在10 次及以上常用藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則，即處方中當(dāng)出現(xiàn)→左側(cè)的藥物時，出現(xiàn)→右側(cè)藥物的概率，概率越大，兩側(cè)藥物或藥物組合同時使用的次數(shù)越多，結(jié)果見表4-5、圖5。

表4 用藥高頻藥對分析（支持度≥10）Table 4 Analysis of high frequency drug pair(support≥10)

圖2 五味分布雷達圖Figure 2 Radar chart of five flavor distribution

圖3 歸經(jīng)分布雷達圖Figure 3 Radar chart of meridian tropism distribution

圖4 功效分布Figure 4 Efficacy distribution

圖5 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)拓撲圖Figure 5 Network topology of medication association rules

2.4 《證治準(zhǔn)繩·類方》頭痛處方用藥聚類分析

將聚類個數(shù)設(shè)置為5，進行聚類分析，結(jié)果顯示：第1類以青皮-人參-干姜-陳皮-三棱-橘紅為核心組合，類似處方有21 首；第2 類以半夏-當(dāng)歸-細辛-升麻-甘草-川烏為核心組合，類似處方有13 首；第3類甘草-川芎-羌活-防風(fēng)=黃芩-柴胡為核心組合，類似處方有12 首；第4 類以麻黃-細辛-附子-甘草-川芎-石膏為核心組合，類似處方有14 首；第5 類以石膏-白芷-川芎-朱砂-甘草-人參為核心組合，類似處方有17首。見表6，圖6-7。

表5 用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度≥0.6）Table 5 Analysis of medication association rules(confidence≥0.6)

表6 用藥核心組合分析Table 6 Analysis of drug core combination

圖6 用藥聚類分析圖（k-means算法+聚類）Figure 6 Medication cluster analysis diagram (k-means algorithm+clustering)

3 討論

祖國醫(yī)學(xué)對頭痛的認識最早可追溯殷商甲骨文關(guān)于“疾首”的記載?！端貑枴わL(fēng)論》中認為其病因乃“外在風(fēng)邪寒氣犯于頭腦”而致；《素問·五臟生成》提出頭痛的病機為“以頭痛巔疾，下虛上實”。而后世醫(yī)家也對頭痛各抒己見，張仲景較詳細地論述了外感頭痛病的辨證論治；巢元方在《諸病源候論》中認為“風(fēng)痰相結(jié)，上沖于頭，可致頭痛”；《三因極一病證方論》則對內(nèi)傷頭痛有了更深的認識，提出“有氣血食厥而疼者，有五臟氣郁厥而疼者”；朱丹溪則認為頭痛多因痰與火。至明代對頭痛已經(jīng)有了充分的認識，認為外感和內(nèi)傷均可引起頭痛?！蹲C治準(zhǔn)繩》則將頭痛與頭風(fēng)概括為一類疾病，曰：“醫(yī)書多分頭痛、頭風(fēng)為二門，然一病也，但有新久去留之分耳。淺而近者名頭痛，其痛卒然而至，易于解散速安也；深而遠者為頭風(fēng)，其痛作止不常，愈后遇觸復(fù)發(fā)也。皆當(dāng)驗其邪所從來而治之”。本文通過中醫(yī)傳承計算平臺V3.0對《證治準(zhǔn)繩·類方》中所記載的頭痛處方進行用藥規(guī)律分析，總結(jié)王肯堂治療頭痛的思路，為中醫(yī)藥治療頭痛提供依據(jù)。

分析發(fā)現(xiàn)頭痛處方藥物多為溫性，其次為寒性；溫性以益氣升清、滋陰養(yǎng)血、益腎填精，寒性以活血化瘀、清熱化濕，溫、寒性藥居多體現(xiàn)治療頭痛須辨虛實。五味多為辛味，苦味次之；辛能散能行，有祛風(fēng)解表、行氣行血的作用，苦能泄能燥能堅，有清泄火熱、泄降逆氣，說明治療頭痛以祛邪活絡(luò)為主，根據(jù)邪氣性質(zhì)不同，分為祛風(fēng)、行氣、活血、清熱等法。而用藥多入肺、脾、肝經(jīng)則可祛風(fēng)解表，行氣活血、補氣養(yǎng)血；功效中解表類中藥應(yīng)用最多，其次為清熱類、補虛類，進一步說明治療頭痛以祛邪活絡(luò)為主，兼以補虛。頭痛病因病機雖然復(fù)雜，但往往被歸納為“不通則痛，不榮則痛”，前者以實證為主，后者以虛證為主[8]。故治療頭痛應(yīng)虛實兼顧，實則以祛風(fēng)活血為主，虛則補氣血。

使用頻次≥10 次的中藥有15 味，分別為甘草、川芎、細辛、羌活、防風(fēng)、石膏、柴胡、黃芩、半夏、荊芥、升麻、薄荷、陳皮、麻黃、白芷。甘草別名“國老”，味甘性平，搭配藥物發(fā)揮調(diào)和諸藥作用，楊柏燦[9]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)甘草在臨床的使用頻率高達50%以上。此外，甘草具有補氣升清之功，且常配伍芍藥可發(fā)揮緩急止痛作用，現(xiàn)代藥理學(xué)也發(fā)現(xiàn)甘草提取物具有抗炎、神經(jīng)保護、調(diào)節(jié)免疫等作用[10]。而張仲景從六經(jīng)辨證論治頭痛[11]，主張“太陽頭痛川芎、羌活、麻黃等主之，陽明頭痛升麻、白芷、石膏等主之，少陽頭痛柴胡、黃芩主之，太陰頭痛以半夏等主之，少陰頭痛細辛主之，厥陰頭痛以吳茱萸湯主之”等觀點[12]。王氏一生致力于研究傷寒學(xué)說，仲景思想對其影響巨大[13]，而六經(jīng)引經(jīng)藥大部分包含在本次研究使用頻次前15位中藥之內(nèi)，故治療頭痛應(yīng)重視“六經(jīng)辨證”。此外，根據(jù)藥物氣味厚薄、升降浮沉等的不同，張元素最早提出“風(fēng)藥”理論，認為味之薄者、陰中之陽則為風(fēng)藥，包括川芎、細辛、羌活、防風(fēng)、柴胡、荊芥、升麻、白芷、麻黃、薄荷等藥物[14]。而本研究使用頻次前15 位的藥物大多為風(fēng)藥，“風(fēng)為百病之長”，大多數(shù)醫(yī)家認為頭痛的首要病因非風(fēng)邪莫屬[15]?！帮L(fēng)藥”味薄氣輕辛散，可上行頭目，以達祛風(fēng)止痛治效，正如李東垣《蘭室秘藏·頭痛門》中云：“凡頭痛皆以風(fēng)藥治之者，總其大體而言之也。高巔之上，惟風(fēng)可到，故味之薄者，陰中之陽，乃自地升天者也”[16]。趙永烈等[17]認為“風(fēng)藥”在治療頭痛中可發(fā)揮祛風(fēng)升清、引經(jīng)、增效、開通玄府等作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，川芎嗪可抑制血管平滑肌的收縮，從而擴張腦血管，增加血流量，改善腦部血液循環(huán)[18]。細辛提取物可通過阻止緩激肽和組胺受體發(fā)揮抗炎止痛的作用[19]。羌活水提取物可通過抑制脊髓中P2X4R 嘌呤受體（P2X4R）的表達，降低了核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）發(fā)揮止痛作用[20]。防風(fēng)超臨界萃取物的抗炎鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林功效相當(dāng)[21]。故治療頭痛應(yīng)重用風(fēng)藥，以達祛風(fēng)升清之效。

通過藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，發(fā)現(xiàn)使用頻次較高的組合有甘草、川芎；羌活、防風(fēng)；甘草、羌活等；置信度≥60%的藥物組合有9對，如甘草、羌活、防風(fēng)與大多數(shù)藥物相關(guān)聯(lián)。甘草功效即可補氣升清，又可清熱祛痰，亦可緩急止痛、調(diào)和諸藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其奉為上品，虛實病證皆可用之[22]。通過用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)拓撲圖展示發(fā)現(xiàn)，甘草為組合核心，關(guān)聯(lián)羌活、防風(fēng)、川芎、細辛、柴胡常用風(fēng)藥。由此可知，治療頭痛應(yīng)虛實兼顧，其中以“祛風(fēng)升清”為核心治法。

中醫(yī)傳承計算平臺V3.0 中聚類分析構(gòu)建的是k-means算法，也稱k均值聚類算法。即給定一個數(shù)據(jù)點集合和需要的聚類數(shù)目k，k均值算法根據(jù)某個距離函數(shù)反復(fù)把數(shù)據(jù)分入k 個聚類中，在所有聚類算法中應(yīng)用最廣泛的[23]。本研究設(shè)置聚類個數(shù)為5個，則將81 首方劑分為5 類，每一類均有核心藥物為基礎(chǔ)。第1 類以青皮-人參-干姜-陳皮-三棱-橘紅為基礎(chǔ)，功在行氣活血、健脾補氣；第2 類以半夏-當(dāng)歸-細辛-升麻-甘草-川烏為基礎(chǔ)，治以祛風(fēng)化痰、補氣活血；第3類以甘草-川芎-羌活-防風(fēng)-黃芩-柴胡為基礎(chǔ)，主要功效為祛風(fēng)行氣、清熱燥濕；第4 類以麻黃-細辛-附子-甘草-川芎-石膏為基礎(chǔ)，奏祛風(fēng)解表，溫陽止痛之功；第5類以石膏-白芷-川芎-朱砂-甘草-人參為基礎(chǔ)，具有祛風(fēng)清熱、補氣健脾的功效。從5類聚類可以看出，治療頭痛以“祛風(fēng)”為主，兼“行氣、活血、化痰、清熱、祛濕、補氣血”。而設(shè)計的k-means算法與回歸模擬展示圖，圖中點的顏色代表不同類別，點數(shù)代表方劑數(shù)量多少，越靠近回歸曲線，則意味著與此類別的核心藥物越接近。由圖7 可以看出，組3偏離較少，比較集中，離散度較小，表示該類處方與此類別的核心藥物（類方的基本組成）越接近，第3 類處方核心藥物組合越具有代表性。而通過對第3 類處方核心藥物分析發(fā)現(xiàn)，其為羌活勝濕湯的主要組成藥物，而一些研究已初步證實羌活勝濕湯在治療頭痛中可發(fā)揮顯著療效[24-25]。這為臨床進一步開發(fā)有效治療頭痛的新藥提供了一定的依據(jù)。

圖7 用藥聚類分析圖（k-means算法+回歸模擬）Figure 7 Medication cluster analysis diagram (k-means algorithm+regression simulation)

《證治準(zhǔn)繩·類方》將既往醫(yī)家與王肯堂自己的思想融合進而總結(jié)，對于頭痛治療的描述較為詳細全面，全書治療頭痛的妙處可概括為3點，一為虛實兼顧，認為頭痛有實有虛，雖實證居多，但不能忽視氣血虧虛所致虛證，多用溫性藥以補氣血。二為重用風(fēng)藥，認為“頭為高巔之上，唯有風(fēng)能到達”，風(fēng)藥既可以行祛風(fēng)升清之效，又可以為引經(jīng)藥，助藥效上行巔頂。三為輔以血藥，治血助風(fēng)滅，認為“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，在重用風(fēng)藥的同時，多用活血補血藥物以助祛風(fēng)之效。血虛得補，血瘀得通，營衛(wèi)和睦，四肢百骸、筋脈諸竅得以濡養(yǎng)，使風(fēng)可散。

4 小結(jié)

本文利用中醫(yī)傳承計算平臺V 3.0 對《證治準(zhǔn)繩·類方》中頭痛處方用藥規(guī)律進行分析，得到治療頭痛的常用藥物及組合及藥物屬性特點，再通過kmeans 算法得到核心藥物組合，揭示了《證治準(zhǔn)繩·類方》中治療頭痛以“祛風(fēng)升清”為核心治法，兼以“行氣活血、清熱化痰祛濕、補氣血”，體現(xiàn)“虛實兼顧、重用風(fēng)藥、輔以血藥”的思想，其理論依據(jù)及核心藥物組合為當(dāng)前中醫(yī)藥干預(yù)頭痛及未來新藥開發(fā)提供了一定的依據(jù)，但具體用藥仍需臨床辨證。