肝細(xì)胞腺瘤超聲造影與增強(qiáng)CT表現(xiàn)對比分析

陳凱玲，羅榮奎，朱宇莉，宋旭豪，韓 紅，董 怡，季正標(biāo)，王文平*

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032 2. 上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032 4. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科，上海 200032

肝細(xì)胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）是一種罕見的肝臟良性腫瘤，其危險因素包括肥胖、類固醇激素、代謝綜合征、非酒精性脂肪性肝病等［1］。因HCA發(fā)病率低，目前關(guān)于HCA影像學(xué)表現(xiàn)的研究較少［2］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）使用的血管內(nèi)造影劑能夠?qū)崟r動態(tài)觀察肝臟局灶性病變（focal hepatic lesions，F(xiàn)LLs）的微循環(huán)灌注而顯著提高對病變良惡性的診斷［3］。增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描（contrast-enhanced computerized tomography，CECT）能全面系統(tǒng)評估FLLs在不同增強(qiáng)時期的影像學(xué)特征，尤其對多發(fā)性和特殊位置的病灶有獨(dú)特優(yōu)勢［4］。兩種影像學(xué)檢查皆可反映FLLs的形態(tài)學(xué)和血流動力學(xué)特征，本研究通過分析HCA在CEUS及CECT的影像學(xué)表現(xiàn)，探討兩種檢查對HCA的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2020年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院手術(shù)后病理確診為HCA且術(shù)前均行CEUS和CECT檢查的21例患者的資料。其中男性15例，女性6例，年齡19～67歲，中位年齡39歲；2例患者有乙型肝炎病毒感染史，但無肝硬化，所有患者無丙型肝炎病毒感染史，且血清甲胎蛋白、異常凝血酶原等腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍；4例患者超重，余體質(zhì)量在正常范圍；1例服用避孕藥2年，余無激素類藥物服用史；2例因腹痛就診，余無明顯臨床癥狀；19例為單發(fā)病灶，2例為多發(fā)病灶，多發(fā)病灶僅納入最大者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病灶經(jīng)手術(shù)后病理確診為HCA；（2）灰階超聲（B-mode ultrasound，BMUS）清 晰 顯 示 病 灶；（3）CEUS及CECT檢查前未行任何治療；（4）影像學(xué)檢查與獲取病理時間間隔＜4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未進(jìn)行CEUS或CECT檢查；（2）CEUS圖像存儲時間短、部分圖像丟失等原因所致無法分析；（3）CECT圖像采集時間不當(dāng)?shù)人滦畔⑷笔А?/p>

1.2 檢查方法

1.2.1 CEUS檢查 采用GE LOGIQ E9和PHILIPS EPIQ 7超聲診斷儀，配備凸陣探頭及CEUS軟件，探頭頻率2.5～5.0 MHz，機(jī)械指數(shù)＜0.10。患者檢查時仰臥位或左側(cè)臥位，灰階超聲觀察病灶的位置、大小、數(shù)目、內(nèi)部回聲、形態(tài)、邊界等特征。彩色多普勒超聲（color Doppler flow imaging，CDFI）檢測病灶周圍及內(nèi)部血流信號并測量阻力指數(shù)（resistance index，RI）。選取最佳切面切換造影模式，經(jīng)前臂靜脈快速團(tuán)注造影劑SonoVue 2.0 mL，隨后用5 mL生理鹽水沖管。連續(xù)觀察5 min并存儲動態(tài)圖像。重復(fù)注射時，間隔至少15 min。

1.2.2 CECT檢查 使用Siemens 64排CT掃描儀進(jìn)行上腹部檢查，參數(shù)設(shè)置：層厚3 mm、管電壓120 kV、電流250～300 mA。平掃后進(jìn)行增強(qiáng)掃描，對比劑選用碘海醇，采用高壓注射器經(jīng)肘靜脈以2.5～3.0 mL/s的速度注入，注射劑量為1.5 mg/kg。掃描并存儲動脈期、門脈期及延遲期的圖像上傳至工作站。

1.3 圖像分析

1.3.1 CEUS圖像分析 2名5年以上CEUS經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師根據(jù)2020年世界超聲醫(yī)學(xué)與生物學(xué)聯(lián)合會（World Federation of Ultrasound in Medical and Biology，WFUMB）肝 臟CEUS指 南［5］，觀 察動脈期（0～45 s）、門脈期（45～120 s）及延遲期（120～300 s）的增強(qiáng)表現(xiàn)，包括增強(qiáng)程度（高回聲增強(qiáng)、等回聲增強(qiáng)、低回聲增強(qiáng)），動脈期增強(qiáng)方式（整體增強(qiáng)、向心性增強(qiáng)、離心性增強(qiáng)），達(dá)峰時均勻性（均勻、不均勻），包膜下增強(qiáng)血管影（有、無），病灶內(nèi)灌注缺損區(qū)（有、無）。

1.3.2 CECT圖像分析 由兩名主治醫(yī)師以上職稱的放射科醫(yī)師獨(dú)立閱片，分析病灶在動脈期的增強(qiáng)程度（高密度增強(qiáng)、等密度增強(qiáng)、低密度增強(qiáng)），達(dá)峰時均勻性（均勻、不均勻），包膜下增強(qiáng)血管影（有、無），門脈期及延遲期的增強(qiáng)減退情況，意見不一致時討論后達(dá)成共識。

1.4 HCA分子分型 根據(jù)免疫組化及基因表型特點(diǎn)，HCA分為4種類型：炎癥型（inflammatory HCA，I-HCA）、肝細(xì)胞核因子1α突變失活型（HNF1α-inactivated HCA，H-HCA）、β-鏈蛋白突變激活型（β-catenin-activated HCA，B-HCA）及未分類型（unclassified HCA，U-HCA）［6］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用M（IQR）表示，計數(shù)資料用n（%）表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法。CEUS與CECT顯示HCA病灶包膜下增強(qiáng)血管影及灌注缺損區(qū)的差異采用McNemar 檢驗，并計算Kappa值檢驗一致性。CEUS及CECT分別與病理檢查對比顯示HCA病灶內(nèi)出血區(qū)的差異采用McNemar檢驗，并計算Kappa值檢驗一致性［7］。檢驗水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié)果

2.1 HCA病灶的灰階超聲與平掃CT特征對比 本組HCA病灶大小47.0（26.5, 57.0）mm，21個病灶中42.9%（9/21）位于肝左葉，57.1%（12/21）位于肝右葉。灰階超聲顯示66.7%（14/21）的病灶呈低回聲，23.8%（5/21）呈高回聲，9.5%（2/21）呈混合回聲；76.2%（16/21）邊界清晰，23.8%（5/21）邊界不清晰；CDFI顯示85.7%（18/21）的病灶探及動脈血流信號，RI：0.53（0.46，0.59）。平掃CT顯示本組HCA病灶中80.9%（17/21）表現(xiàn)為低密度，4.8%（1/21）為等密度，14.3%（3/21）為混雜密度；80.9%（17/21）邊界清晰，19.1%（4/21）邊界不清晰。

2.2 HCA病 灶 的CEUS與CECT特 征 對 比 注射造影劑SonoVue后，CEUS動脈期觀察到100%（21/21）的HCA病灶表現(xiàn)為高增強(qiáng)，85.7%（18/21）呈整體增強(qiáng)，14.3%（3/21）呈向心性增強(qiáng)；在CECT顯示動脈期本組病灶均表現(xiàn)為快速高增強(qiáng)（100%）。門脈期，CEUS和CECT分別見14.3%（3/21）和19.1%（4/21）的病灶呈低增強(qiáng)；延遲期分別見33.3%（7/21）和42.9%（9/21）的病灶呈 低 增 強(qiáng)。CEUS和CECT在 顯 示HCA“增 強(qiáng)-減退”方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CEUS對包膜下增強(qiáng)血管影的顯示率高于CECT（McNemar，P＝0.028），兩種方法一致性較低（Kappa值＝0.052）。CEUS和CECT在HCA病灶內(nèi)灌注缺損區(qū)的顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義。HCA在CEUS及CECT各時相的增強(qiáng)表現(xiàn)見表1、表2。

表1 HCA病灶的CEUS和CECT表現(xiàn)

表2 HCA病灶的CECT和CEUS影像特征n (%)

對照大體病理標(biāo)本，CEUS及CECT對病灶內(nèi)出血區(qū)的顯示率較低（分別為6.0%、17.9%，P＝0.033），兩者一致性一般（Kappa值＝0.119）。CEUS及CECT分別與大體病理結(jié)果對比顯示，病灶內(nèi)出血區(qū)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（CEUSvs病理檢查，P＝0.045；CECTvs病理檢查，P＝0.023），兩組檢查方法顯示病灶內(nèi)出血區(qū)分別對照病理檢查結(jié)果的一致性均較低（CEUSvs病理檢查，Kappa值＝0.327；CECTvs病理檢查，Kappa值＝0.440）。HCA的CEUS及CECT圖像見圖1。

圖1 肝細(xì)胞腺瘤CEUS及CECT圖像A：患者女，25歲，灰階超聲見稍高回聲團(tuán)塊，邊界（箭頭所指）清；B：CEUS動脈期呈整體高回聲增強(qiáng)；C：門脈期呈等回聲增強(qiáng)；D：延遲期呈等回聲增強(qiáng)；E：平掃CT顯示該病灶呈等密度；F：CECT動脈期呈不均勻高密度增強(qiáng)；G：CECT門脈期呈等密度增強(qiáng)；H：延遲期呈等密度增強(qiáng)；I：術(shù)后H-E染色，證實為肝細(xì)胞腺瘤，鏡下見肝細(xì)胞增生，部分肝細(xì)胞變性伴血竇擴(kuò)張，Original magnification×200。

2.3 不同分子分型HCA的影像學(xué)特征 本研究共對18個病灶進(jìn)行免疫組化染色，其中12個I-HCA、3個H-HCA、2個B-HCA和1個U-HCA病 灶。在CEUS動 脈 期I-HCA、B-HCA及H-HCA以 整體 增 強(qiáng) 為 主（分 別 為75.0%、100%、100%）；41.7%（5/12）的I-HCA病灶見包膜下增強(qiáng)血管影；門脈期及延遲期分別見41.7%（5/12）的I-HCA和50%（1/2）的B-HCA呈低增強(qiáng)。在整個增強(qiáng)時期16.7%（2/12）的I-HCA見病灶內(nèi)灌注缺損區(qū) （表3）。

表3 不同分子分型HCA的CEUS增強(qiáng)特征n (%)

續(xù)表3

在CECT動 脈 期，33.3%（4/12）的I-HCA、100.0%（2/2）的B-HCA和100.0%（1/1）的U-HCA不均勻高密度增強(qiáng)。門脈期及延遲期，分別有50.0%（6/12）的I-HCA、50.0%（1/2）的B-HCA和100.0（1/1）的U-HCA呈低密度增強(qiáng)。另有16.7%（2/12）I-HCA見包膜下增強(qiáng)血管影，25.0%（3/12）的I-HCA病灶內(nèi)見灌注缺損區(qū)（表4）。

表4 不同分子分型HCA的CECT增強(qiáng)特征n (%)

2.4 CEUS結(jié)合CECT對HCA的診斷效能 以“快進(jìn)慢出”和包膜下增強(qiáng)血管影為依據(jù)診斷HCA，CEUS顯示率為47.6%，CECT顯示率為33.3%，兩者結(jié)合診斷復(fù)合率為52.4%。兩者聯(lián)合診斷符合率與CEUS單獨(dú)應(yīng)用差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

“灰階超聲低回聲、CEUS動脈期高增強(qiáng)、包膜下增強(qiáng)血管影”在I-HCA中的顯示率約41.7%，出現(xiàn)該征象可提示I-HCA。

3 討論

HCA是分化成熟的肝細(xì)胞增殖形成的良性肝腫瘤，不同分子分型的HCA臨床病理特征及預(yù)后不同［8］。西方國家研究［9］表明HCA在育齡期女性中的發(fā)病率顯著高于男性。而多位研究者［10-11］觀察到在亞洲人群中HCA男女發(fā)病比例約1∶1，本研究觀察到類似現(xiàn)象，可能與我國育齡期女性口服避孕藥使用率較低有關(guān)。

灰階超聲顯示，HCA主要表現(xiàn)為低回聲、邊界清晰、病灶內(nèi)見血流信號且測及低阻動脈血流，部分病灶因腫瘤細(xì)胞不均勻脂肪變性或病灶內(nèi)部出血壞死而表現(xiàn)為混合回聲，平掃CT圖像也呈類似表現(xiàn)［12］。因HCA發(fā)病率較低且具有高度異質(zhì)性，常規(guī)影像學(xué)上缺乏特征性表現(xiàn)，需要結(jié)合CEUS及CECT檢查進(jìn)一步明確診斷。關(guān)于HCA的 CEUS及CECT的特征的研究有限［13］。本研究觀察到HCA在CEUS及CECT動脈期均呈高增強(qiáng)，與Wang等［14］研究結(jié)果 一致。相較 于CECT，CEUS具有實時動態(tài)觀察的優(yōu)勢，能清晰顯示HCA的增強(qiáng)方式，本組病灶在CEUS動脈期主要表現(xiàn)為整體增強(qiáng)（85.7%，18/21），而在CECT動脈期均表現(xiàn)為高增強(qiáng)，造成這種差異的可能原因：首先，HCA向心性增強(qiáng)速度較快，通常在幾秒之內(nèi)完全填充，CECT可能因單幀圖像采集時間不當(dāng)而未捕捉到病灶的動態(tài)增強(qiáng)過程，不能充分反映動脈期造影劑的填充方式；其次，CEUS動脈期觀察不清的病灶可重復(fù)注射造影劑進(jìn)一步明確病灶的增強(qiáng)方式，這也是CEUS所具有的優(yōu)勢［14-15］。

國內(nèi)外關(guān)于HCA在CEUS動脈期增強(qiáng)方式的研究結(jié)果尚未達(dá)成一致［15-20］。Garcovich 等［15］進(jìn)行的多中心研究顯示，動脈期89%（16/18）的HCA呈向心性增強(qiáng)，11%（2/18）呈離心性增強(qiáng)。Wang等［14］觀察到55.5%（11/18）的HCA病灶呈向心性增強(qiáng)，而Dong等［17］觀察到73.1%（19/26）的HCA呈快速整體均勻性增強(qiáng)。本研究HCA病灶增強(qiáng)方式與Dong等［17］研究結(jié)果相似。Dietrich等［21］認(rèn)為HCA的增強(qiáng)方式與病灶內(nèi)血竇擴(kuò)張程度及分子分型等因素有關(guān)，約50%的I-HCA因血竇擴(kuò)張表現(xiàn)為向心性增強(qiáng)，而H-HCA主要表現(xiàn)為整體增強(qiáng)。本研究中I-HCA、B-HCA及H-HCA均以整體增強(qiáng)為主要增強(qiáng)方式，但因樣本量較小以無法得出確定的結(jié)論，后續(xù)將加大樣本量進(jìn)一步探究HCA增強(qiáng)方式多樣的原因。

雖然HCA是良性腫瘤，在CEUS門脈期及延遲期約37 ～ 53%的HCA呈低增強(qiáng)［14,21-22］。本研究分別有33.3%（4/12）和41.7%（5/12）的HCA病灶在CEUS和CECT表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”的增強(qiáng)模式，而且同一分子分型HCA病灶之間的“增強(qiáng)-減退”表現(xiàn)也存在差異，這是臨床工作中HCA術(shù)前診斷率較低的主要原因。

HCA在門脈期及延遲期“減退”的原因尚不明確，部分研究者認(rèn)為可能與病灶內(nèi)血竇及毛細(xì)血管擴(kuò)張所致血流灌注減少有關(guān)［13,23］。也有研究者認(rèn)為這一現(xiàn)象在I-HCA中顯示率更高，與病灶內(nèi)炎癥浸潤程度有一定的相關(guān)性［24］。HCA病灶表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”時與惡性腫瘤如HCC難以鑒別，缺乏乙肝病毒感染史、血清AFP陰性、無肝硬化背景可作為輔助診斷HCA的依據(jù)［25］。本組病例中還觀察到HCA病灶在CEUS和CECT圖像中“增強(qiáng)-減退”表現(xiàn)并不完全一致，可能因為CEUS使用的FS6微泡是血管內(nèi)造影劑，而CECT使用的小分子造影劑可滲透至細(xì)胞間隙造成延時強(qiáng)化［17］。因此，兩種檢查在HCA的診斷中可以起到互補(bǔ)作用。

包膜下增強(qiáng)血管影是HCA的特征性表現(xiàn)之一，文獻(xiàn)［16,22］報道其顯示率為34%～75%。本研究中CEUS的顯示率為57.1%（12/18），CECT的顯示率為23.8%（5/18），兩者的一致性較低。因CECT斷層定幀掃描，HCA病灶包膜下增強(qiáng)血管影的顯示率低于CEUS。CEUS可對HCA病灶實時連續(xù)觀察，易于發(fā)現(xiàn)病灶包膜下的增強(qiáng)血管影。在顯示病灶內(nèi)出血區(qū)方面，通過與大體病理標(biāo)本對比，CEUS和CECT對出血區(qū)的顯示存在局限性且兩者的一致性一般。因此，包膜下增強(qiáng)血管影和灌注缺損區(qū)對HCA的診斷僅有一定的提示作用。與CECT相比較，CEUS檢查無輻射，可重復(fù)性強(qiáng)，不受掃描層厚等因素影響的優(yōu)勢；而且造影劑微泡經(jīng)呼吸排出，無肝腎毒性，過敏反應(yīng)發(fā)生率低，具有較高的安全性。

本研究也存在一定的局限性：作為回顧性研究僅觀察了經(jīng)組織病理學(xué)確診的HCA病灶，可能存在一定的選擇偏倚；因樣本量相對較小，未分析不同分子分型HCA的增強(qiáng)表現(xiàn)差異的原因，需要更大的樣本量進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，以“快進(jìn)慢出”和“包膜下增強(qiáng)血管影”作為HCA的診斷依據(jù)，CEUS的診斷率高于CECT，而且CEUS對動脈期增強(qiáng)方式和包膜下增強(qiáng)血管影的顯示具有優(yōu)勢，CEUS與CECT結(jié)合可提高HCA診斷。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。