全腸內(nèi)營養(yǎng)對兒童克羅恩病誘導緩解療效研究

羅優(yōu)優(yōu) 方優(yōu)紅 余金丹 徐羅佳 孫明芳 成琦 陳潔

（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院消化科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心，浙江杭州 310052）

全腸內(nèi)營養(yǎng)（exclusive enteral nutrition，EEN）是指回避常規(guī)飲食，將腸內(nèi)營養(yǎng)制劑作為唯一的飲食來源［1］。近年EEN分別被歐洲克羅恩病和結腸炎組織/歐洲兒童胃腸病、肝病和營養(yǎng)協(xié)會、中華醫(yī)學會兒科學分會消化學組及臨床營養(yǎng)學組先后推薦為輕中度兒童克羅恩?。–rohn's disease，CD）誘導緩解的一線治療方案［1-3］。EEN能抑制炎癥反應，改善腸上皮細胞功能，促進腸黏膜屏障的形成［4］。與傳統(tǒng)的激素誘導緩解相比，EEN具有類似療效，且對兒童生長影響較小［5-6］。目前國外關于EEN對兒童CD誘導緩解的療效已有較多報道［6-8］，而檢索國內(nèi)文獻，僅有1篇小樣本（其中EEN治療患兒25例）研究，比較了EEN和激素對兒童CD臨床及腸道組織學誘導緩解的療效，提出EEN具有更優(yōu)的黏膜愈合率［9］。該研究樣本量小，且未對兒童的營養(yǎng)狀況及生長進行總結。本研究回顧總結近8年本中心接受EEN治療的兒童CD共62例，觀察EEN對CD患兒短期臨床結局及生長發(fā)育的影響，為兒童CD的EEN治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2013年3月至2021年8月在本中心接受EEN治療的CD患兒的臨床資料。納入標準為：根據(jù)病史、實驗室檢查、內(nèi)鏡及影像學檢查，符合《兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識》中CD的診斷標準［1］；年齡小于18歲；接受EEN治療的患兒。排除標準為：治療初始8周聯(lián)用美沙拉嗪、激素或生物制劑；合并嚴重心肺疾??；存在單基因缺陷者；臨床資料不完整者。本研究已獲得浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準（2021-IRB-260）。

1.2 資料收集

收集患兒的臨床資料，包括性別、起病年齡、確診年齡、初診時病程、巴黎分型［10］、藥物史，隨訪8周時患兒的身高、體重、兒童CD活動指數(shù)（pediatric Crohn's disease activity index，PCDAI）、CD內(nèi)鏡嚴重程度指數(shù)（Crohn's disease endoscopic index of severity，CDEIS），以及疾病活動相關實驗室指標，包括C反應蛋白、紅細胞沉降率、血清白蛋白。

1.3 評分標準及腸內(nèi)營養(yǎng)給予量標準

臨床疾病活動性評估采用PCDAI［11］。將PCDAI＜10.0定義為緩解期，10.0～27.5為輕度活動期，30.0～37.5為中度活動期，40.0～100.0為重度活動期［1］；臨床應答定義為PCDAI下降≥15或終點PCDAI＜10；復發(fā)定義為經(jīng)8周EEN誘導緩解后PCDAI再次≥10。內(nèi)鏡下疾病活動度評估采用CDEIS。將CDEIS≤3定義為黏膜愈合（mucosal healing，MH）；CDEIS下 降＞5定 義 為 內(nèi) 鏡 下應答［12］。

兒童的生長發(fā)育評分標準為年齡別身高的Z評分（height for age Z score，HAZ）和年齡別體重指數(shù)Z評 分（body mass index for age Z score，BMIAZ）。上述Z評分采用WHO AnthroPlus v.1.0.4軟件計算得出［13］。

腸內(nèi)營養(yǎng)制劑給予量采用2013年中國居民膳食指南標準中相應年齡兒童按輕度體力活動水平的標準量［1，14］。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用R軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，治療前后比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。計數(shù)資料采用百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患兒的一般臨床資料

2013年3月至2021年8月在本中心確診CD患兒共172例，其中給予初始EEN治療患兒67例，排除失訪3例，聯(lián)合生物制劑治療2例，最終納入62例。其中男39例，女23例；起病年齡（11.0±3.1）歲，確診年齡（11.9±3.0）歲，確診年齡＜10歲16例（26%），確診年齡在10～17歲46例（74%）；病程3.8（2.2，9.1）個月。

生長發(fā)育：21例（34%）患兒BMIAZ＜-2，其中BMIAZ＜-3者11例；3例（5%）患兒BMIAZ＞2，38例（61%）患兒BMIAZ介于-2～2。

巴黎分型：病變部位以發(fā)生在回結腸+小腸占多數(shù)（18/62，29%），其次為回結腸+小腸+上消化道12例（19%），小腸10例（16%），上消化道+小腸9例（14.5%），回盲部、回盲部+小腸及回結腸各3例（5%），回盲部+小腸+上消化道2例（3%），回盲部+上消化道及回結腸+上消化道各1例（2%）；合并肛周病變者4例（6%）；疾病分型中，非狹窄非穿透型為主（60/62，97%），狹窄型及穿透型各1例（2%）。

EEN配方及給予途徑：除4例（6%）患兒采用含58%中鏈甘油三酯多肽配方腸內(nèi)營養(yǎng)粉（雀巢公司）外，其余均采用整蛋白配方腸內(nèi)營養(yǎng)粉（其中8例應用雀巢公司產(chǎn)品，50例應用雅培公司產(chǎn)品）進行治療。所有患兒均采用口服治療，每日總量（1 849±322）mL，分5～8次完成。

既往用藥及合并用藥：1例患兒在EEN前曾進行激素治療；1例患兒既往曾進行美沙拉嗪治療，其余患兒（60/62，97%）均在初診時行單純EEN誘導緩解。

EEN的平均治療時間為（8.0±2.9）周。89%（55/62）的患兒完成了至少8周的EEN治療。在完成至少8周治療的患兒中，1例在治療期間出現(xiàn)嘔吐，伴有發(fā)熱、流涕，診斷為上呼吸道感染，其余54例患兒均無不良反應。在7例（11%）未完成8周EEN治療的患兒中，除1例因依從性不佳外，其余6例均因EEN不能控制CD而更換為其他治療方案。

2.2 EEN對兒童CD誘導緩解的療效

臨床緩解：55例完成8周EEN治療的患兒中，87%（48/55）的患兒在第8周獲得臨床緩解。治療后第8周PCDAI［0.0（0.0，5.0）］顯著低于治療前［20.0（25.0，27.5）］（Z=-6.172，P＜0.001）。

黏膜愈合：除去17例病變部位單純累及小腸患兒及3例未行結腸鏡復查的累及結腸患兒，剩余35例累及結腸患兒在8周EEN治療后進行了結腸鏡復查。83%（29/35）的患兒達到黏膜愈合；治療后第8周CDEIS［1.0（0.0，2.8）］顯著低于治療前［8.8（5.2，13.8）］（Z=-4.437，P＜0.001）。

實驗室指標變化：55例患兒完成8周治療后，C反應蛋白、紅細胞沉降率較治療前顯著下降（P＜0.001）；血清白蛋白水平較治療前顯著上升（P＜0.001）。見表1。

表1 EEN誘導緩解前后實驗室指標比較 （n=55）

生長發(fā)育變化：55例完成8周EEN治療的患兒中，HAZ及BMIAZ較治療前均顯著改善（P＜0.05）。在第8周達到臨床緩解的48例患兒中，HAZ及BMIAZ較治療前均顯著改善（P＜0.01）。在第8周未達到臨床緩解的7例患兒中，HAZ及BMIAZ與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 EEN誘導緩解前后生長指標比較 （±s）

表2 EEN誘導緩解前后生長指標比較 （±s）

注：［HAZ］年齡別身高的Z評分；［BMIAZ］年齡別體重指數(shù)Z評分。

時間治療前治療8周后t值P值總體(n=55)HAZ-0.18±1.21-0.07±1.15-2.624 0.011 BMIAZ-1.05±1.88-0.35±1.38-5.145＜0.001臨床緩解(n=48)HAZ-0.11±1.86-0.09±1.36-2.624 0.009 BMIAZ-1.17±1.86-0.39±1.36-5.247＜0.001臨床未緩解(n=7)HAZ 0.023±1.136-0.004±1.145 0.618 0.559 BMIAZ-0.21±1.93-0.08±1.59-0.581 0.583

3 討論

CD在兒童人群中的發(fā)病率逐漸增高［15］，至今尚無完全安全有效的治愈方法。傳統(tǒng)的兒童CD誘導緩解治療為激素或氨基水楊酸類藥物。美沙拉嗪治療不良反應小，但對CD的誘導緩解率低，尤其是中重度CD患兒［16］。激素對CD誘導緩解療效在成人患者中是肯定的［17-18］，但其對骨代謝及發(fā)育的影響限制了其在兒童中的應用。自20世紀80年代以來，EEN逐漸被應用到兒童CD的誘導緩解治療中。多項研究提出，EEN對于兒童CD誘導緩解率在75%～87%，與激素的誘導緩解率相當，而EEN有更好的腸黏膜愈合率［8，19-21］。同時，EEN與生物制劑（抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體）的比較性研究發(fā)現(xiàn)，兩者對兒童活動性CD的誘導緩解療效無顯著性差異［5］。因此，歐洲克羅恩病和結腸炎組織/歐洲兒童胃腸病、肝病和營養(yǎng)協(xié)會分別在2014年及2020年發(fā)布的關于兒童CD治療共識中，“EEN作為一線誘導緩解方案治療兒童活動性CD”這條建議的證據(jù)等級分別為1級和2級［2-3］，提示了EEN在兒童活動性CD誘導緩解治療方案中的重要性。國內(nèi)關于EEN對兒童CD誘導緩解的臨床一線數(shù)據(jù)罕見。在僅有的1篇報道中［9］，只納入了25例進行EEN治療的CD患兒，且未對患兒的營養(yǎng)狀況、依從性進行分析，因此能提供的信息有限。本研究回顧8年多經(jīng)EEN治療的兒童CD共62例，是迄今國內(nèi)報道EEN治療兒童CD樣本量最多的研究。本研究發(fā)現(xiàn)EEN治療8周具有較好的臨床誘導緩解率、黏膜愈合率，不良反應少，為EEN在中國兒童CD中的應用提供客觀的實踐依據(jù)。

在本組資料中，經(jīng)過8周的EEN誘導緩解治療，CD患兒的臨床緩解率及黏膜愈合率均在80%以上，并且實驗室的炎癥指標、白蛋白水平均有顯著改善。提示EEN在中國兒童CD人群中有較好的誘導緩解作用。在國外的報道中，EEN對輕中度活動性CD的誘導緩解率與本研究結果類似［19-21］。此外，EEN在歐美人群中也有較好的黏膜愈合及實驗室指標恢復正常的報道［22-24］。

本研究發(fā)現(xiàn)EEN短期治療8周能使兒童患者BMIAZ及HAZ得到顯著改善。這個臨床結局在成功誘導緩解的患兒中體現(xiàn)更明顯。而在誘導緩解失敗的患兒中，治療前后BMIAZ及HAZ無顯著變化，提示疾病臨床活動度的控制對兒童生長發(fā)育影響的重要性。對于反復疾病活動的患兒，可能需增加患兒的隨訪頻率，及時調(diào)整EEN的劑量或更改治療方案，以保證其更好的生長發(fā)育。

與激素及生物制劑對兒童CD誘導緩解治療相比，EEN因較少的不良反應及較好的改善兒童營養(yǎng)狀態(tài)而得到醫(yī)生及家長的歡迎［7，20］。本組資料中，僅1例患兒在EEN期間出現(xiàn)嘔吐，分析當時的情況，考慮嘔吐原因可能與當時伴隨的上呼吸道感染有關，而不一定與EEN相關。其余患兒均耐受良好。相對于其他的誘導緩解方案，患兒的依從性是EEN的主要缺點。本組資料中，所有患兒均選擇口服的途徑進行EEN。相較于鼻飼，口服的途徑對于兒童的接受度更高。根據(jù)既往的研究，不同給予途徑（鼻飼或口服）的EEN治療對兒童CD的臨床結局無影響［25］。本研究中，有1例患兒因不喜歡腸內(nèi)營養(yǎng)制劑的口感未能堅持，其余均完成至少8周的EEN治療，依從性98.2%，相較于文獻的報道要高［21］?；純旱囊缽男耘c多方面因素有關，包括醫(yī)生對這種治療方案的肯定、家庭成員的支持、家庭經(jīng)濟狀況、醫(yī)護人員對患兒的鼓勵和宣教等等。在這些因素中，家長對EEN方案的認可是保證EEN順利執(zhí)行的重要因素［26］。本中心在EEN治療前，主管醫(yī)生會對家長及患兒同時進行談話溝通，告知EEN治療的重要性和安全性，并告知既往成功病例，實施同伴激勵措施等，可能是本研究人群依從性高的原因。

本研究為單中心回顧性的病例分析，存在選擇偏倚。相較于國外的研究，本研究樣本量尚小。因此，需多中心、前瞻性的隨機對照研究來進一步明確EEN在中國兒童活動性CD誘導緩解中的療效。