熱發(fā)泡墨盒在3D打印制藥中的應(yīng)用研究

李朝華，趙 偉，魯再豐，楊 雯，閆 河，卜 昕

（1.西安棣加生物科技有限公司，陜西 西安 710077；2.陜西科技大學(xué)，陜西 西安 710021）

3D打印技術(shù)（3D printing technology），又稱3D快速成型技術(shù)或增材制造技術(shù)[1]，是一種基于三維數(shù)字模型，根據(jù)離散、堆積成型原理，采用逐層制造方式將材料結(jié)合起來(lái)的工藝[2]。該技術(shù)最早起源于19世紀(jì)末[3]，1993年麻省理工學(xué)院SACHS等[4]首先提出的一種三維打印成形技術(shù)，依據(jù)“逐層打印，層層疊加”的概念來(lái)制備具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體，為3D打印技術(shù)的迅速發(fā)展提供平臺(tái)。3D打印技術(shù)已在機(jī)械制造、食品工業(yè)、建筑、生物醫(yī)用材料以及活體器官等諸多領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用[5]，但該技術(shù)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展較晚。

2015年8月5日，首款由美國(guó)Aprecia制藥公司采用3D打印技術(shù)制備的SPRITAM（左乙拉西坦，levetiracetam）得到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）上市批準(zhǔn)，并于2016年3月上市銷售，此片可在5 s內(nèi)迅速崩解，臨床用于治療老人或兒童的癲癇發(fā)作[6]。這意味著3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域繼打印人體器官后進(jìn)一步向制藥領(lǐng)域邁進(jìn)，推動(dòng)了國(guó)內(nèi)外科學(xué)家對(duì)3D打印藥物的研究熱情，對(duì)未來(lái)實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)性制藥、個(gè)體化制藥有重大的意義。

在3D打印制藥中，由于藥物的特殊性，多采用粘合劑噴射成型技術(shù)以粉末粘結(jié)打印，熱發(fā)泡打印墨盒在計(jì)算機(jī)控制下，依照已設(shè)定三維數(shù)字模型有選擇地噴射粘結(jié)劑。如此周而復(fù)始地送粉、鋪粉和噴射粘結(jié)劑，最終完成3D藥物打印。因此，墨盒供液穩(wěn)定性、耐用性，打印參數(shù)選擇對(duì)于整個(gè)3D打印藥物成型具有相當(dāng)重要的作用。

1 材料

DJ-001打印機(jī)（西安棣加生物科技有限公司），YP20002電子天平（上海衡際科學(xué)儀器有限公司），BJII崩解時(shí)限儀（天津市光學(xué)儀器廠）。

熱發(fā)泡墨盒（國(guó)際聯(lián)合科技股份有限公司），碳酸鑭（山東德盛新材料有限公司，批號(hào)T20180625），甘油（山東瑞生藥用輔料有限公司，批號(hào)GY20190304），聚山梨酯80（四川金山制藥有限公司，批號(hào)20190302），Plasdone S-630（亞什蘭（中國(guó)）投資有限公司，批號(hào)0002174050），水為超純水，乙醇為分析純。

2 方法

2.1 墨盒打印液灌裝

將打印粘合劑溶液，通過(guò)注射器注入墨盒中，約40 ml；注射完成后，用鋼柱封堵注入口；用墨盒抽氣工具進(jìn)行排氣。

2.2 打印步驟

將灌裝完成的墨盒裝入打印設(shè)備；接通電源，打開(kāi)噴碼機(jī)側(cè)面電源開(kāi)關(guān)，儀器開(kāi)始初始化；點(diǎn)擊[打開(kāi)]：選擇一個(gè)已建立的文件（圓形圖案直徑20 mm），打開(kāi)；點(diǎn)擊[設(shè)置]-[噴頭設(shè)置]-[打印設(shè)置]，設(shè)置打印次數(shù)，確認(rèn)，返回主界面；開(kāi)啟輸送臺(tái)；點(diǎn)擊[打印]，打印開(kāi)始。

2.3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄

測(cè)量并記錄墨盒起始的重量，記作：M1；在不同的時(shí)間段停止打印，取下墨盒進(jìn)行稱量，記錄重量M2、M3……Mn；記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

3 結(jié)果與分析

3.1 熱發(fā)泡墨盒噴液穩(wěn)定性研究

3.1.1 測(cè)試方案

以10%乙醇溶液作為測(cè)試液（粘合劑）灌入墨盒，按照以上方法處理，測(cè)試不同時(shí)間段，墨盒的噴液量：即10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min……測(cè)定墨盒噴液量值，直至噴液量發(fā)生較大變化，停止測(cè)試。

3.1.2 墨盒打印參數(shù)

噴墨電壓為11 V；DPI為600；噴墨濃度為5；噴頭高度為8 mm；定時(shí)重噴為300次；圓形圖案：直徑為20 mm。

3.1.3 小結(jié)

本次試驗(yàn)10%乙醇打印液隨時(shí)長(zhǎng)（次數(shù)）增加而噴液量基本保持一致，熱發(fā)泡墨盒噴液穩(wěn)定性良好，10%乙醇加入量為35.27 g，剩余量為2.04 g，殘留量為5.78%，且符合廣東省地方標(biāo)準(zhǔn)DB44/T 305—2006《噴墨打印機(jī)墨盒通用技術(shù)規(guī)范》墨水殘留量試驗(yàn)要求，可滿足藥物3D藥片打印粘合劑使用。如圖1所示。

圖1 熱發(fā)泡墨盒穩(wěn)定性-打印時(shí)長(zhǎng)

3.2 熱發(fā)泡墨盒在不同噴墨濃度、DPI下噴液量研究

3.2.1 測(cè)試方案

以10%乙醇溶液作為測(cè)試液（粘合劑）灌入墨盒，按照以上方法處理，調(diào)整噴頭參數(shù)在不同噴墨濃度：3，4，5，6，7，8，不同DPI：600，400，300，在一定噴墨時(shí)間（次數(shù)）下測(cè)定墨盒噴液量值。

3.2.2 墨盒打印參數(shù)

電壓為11 V；噴頭高度為8 mm；圓形圖案：直徑為20 mm；定時(shí)重噴為300次。

3.2.3 小結(jié)

不同噴墨濃度、DPI下，采用10%乙醇測(cè)試中，總體趨勢(shì)隨著噴墨濃度、DPI增加而噴液量增加；當(dāng)噴墨濃度達(dá)到7以上時(shí)，噴液量基本不變甚至不能出液；參照3D打印機(jī)噴頭相關(guān)參數(shù)，結(jié)合熱發(fā)泡墨盒的特性及3D藥片打印中實(shí)際單個(gè)藥片成型所需粘合劑噴液量，優(yōu)選噴墨濃度5，DPI 600作為其最佳打印參數(shù)。見(jiàn)表1-表3。

表1 不同噴墨濃度、DPI 600下單個(gè)圓噴液量 單位：g

表3 不同噴墨濃度、DPI 300下單個(gè)圓噴液量 單位：g

3.3 熱發(fā)泡墨盒在不同電壓、DPI下噴液量研究

3.3.1 測(cè)試方案

以10%乙醇溶液作為測(cè)試液（粘合劑）灌入墨盒，按照以上方法處理，調(diào)整噴頭參數(shù)在不同電壓：8 V，9 V，10 V，11 V，不同DPI：600，400，300，在一定噴墨時(shí)間（次數(shù)）下測(cè)定墨盒噴液量值。

3.3.2 墨盒打印參數(shù)

噴墨濃度為5；噴頭高度為8 mm；圓形圖案：直徑為20 mm；定時(shí)重噴為300次。

3.3.3 小結(jié)

在不同電壓、DPI下，采用10%乙醇測(cè)試中，總體趨勢(shì)隨著電壓、DPI增加而噴液量增加；參照3D打印機(jī)噴頭相關(guān)參數(shù)，結(jié)合熱發(fā)泡墨盒的特性及3D藥片打印中實(shí)際單個(gè)藥片成型所需粘合劑噴液量，優(yōu)選噴墨電壓11 V，DPI 600作為其最佳打印參數(shù)。見(jiàn)表4-表6。

表2 不同噴墨濃度、DPI 400下單個(gè)圓噴液量 單位：g

表4 不同電壓、DPI 600下單個(gè)圓噴液量

表6 不同電壓、DPI 300下單個(gè)圓噴液量

3.4 采用熱發(fā)泡墨盒進(jìn)行3D藥片“碳酸鑭”打印

采用3D打印技術(shù)制備“碳酸鑭”藥片，該藥片具有載藥量大、易崩解，可提高患者依從性，適用于患者精準(zhǔn)劑量治療。

3.4.1 打印物料制備

碳酸鑭原料藥和甘露醇稱量前過(guò)150目篩，將粘性較大的粉料（碳酸鑭）在過(guò)篩前放入50℃烘箱中烘干15 min，便于粉料混勻；將配好的粉料混合，充分?jǐn)嚢杌靹?，得到藥物粉末，?zhǔn)備打印。

3.4.2 粘合劑制備

10%乙醇+1.0%甘油+0.5%聚山梨酯80+2%Plasdone S-630作為粘合劑；即粘合劑以10%的乙醇為溶劑，將甘油、聚山梨酯80、Plasdone S-630溶解其中，粘合劑中甘油、聚山梨酯80、Plasdone S-630的占比依次為1.0%、0.5%、2%。

3.4.3打印工藝

噴液墨盒中加入上述粘合劑，采用優(yōu)化后墨盒參數(shù)：噴墨電壓11 V；DPI 600；噴墨濃度5，藥片直徑20 mm，一層一層的打印來(lái)制造3D藥片“碳酸鑭”（即逐層鋪粉，在層間制片位置噴粘合劑），層高0.13 mm，層數(shù)42層；打印形成的藥片晾置30 min；然后置于50℃烘箱，烘干時(shí)間為1.5~2 h；藥片烘干后包裝。如圖2所示。

圖2 3D打印藥片“碳酸鑭”

3D打印藥片“碳酸鑭”表面光滑不易破碎，由于多孔性基質(zhì)底層，整體藥片為網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；經(jīng)測(cè)量崩解時(shí)限為4~10 s，即放入少量水中時(shí)，利用毛細(xì)現(xiàn)象，藥片可達(dá)到快速崩解。目前，臨床上使用的碳酸鑭藥物主要以咀嚼片為主，對(duì)于一些患者存在服用困難，3D打印技術(shù)可以很好地解決這一問(wèn)題。

4 結(jié)束語(yǔ)

通過(guò)熱發(fā)泡墨盒噴液穩(wěn)定性研究，熱發(fā)泡墨盒在不同噴墨濃度、電壓、DPI下噴液量研究最終優(yōu)選了墨盒打印參數(shù)，噴墨電壓11 V；DPI 600；噴墨濃度5。在確定的參數(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)行3D藥物“碳酸鑭”打印，該藥片具有載藥量大、口腔快速崩解、依從性高、服用方便等特點(diǎn)，即使在高劑量負(fù)荷下也能保持快速崩解性能，其符合《中國(guó)藥典》的崩解時(shí)限要求，取得滿意的結(jié)果。該研究結(jié)果為熱發(fā)泡墨盒在3D打印制藥中的應(yīng)用提供了依據(jù)，3D藥物“碳酸鑭”成功打印以及3D片特有的孔隙結(jié)構(gòu)可解決吞咽困難的口腔易崩解性，進(jìn)一步推動(dòng)面向急救、輔助、孕婦、老人、兒童等特殊人群3D藥品開(kāi)發(fā)的熱情，可為3D打印技術(shù)在其他藥物打印提供參考。