門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療嬰兒膽汁淤積肝病療效

吳俊峰，胡海燕，蔣福亮

福建省泉州市婦幼保健院兒童醫(yī)院感染科，福建泉州 362000

嬰兒膽汁淤積癥是新生兒期常見的肝膽性疾病，病因較復(fù)雜，主要是肝細(xì)胞、膽管在產(chǎn)生膽汁、分泌膽汁、排泄膽汁過程出現(xiàn)障礙，引起膽汁酸、膽紅素異常增高的臨床癥候群[1]，包括解剖結(jié)構(gòu)功能異常、感染、遺傳代謝性疾病,通過早期的診斷給予干預(yù)治療,防止或減緩因膽汁淤積導(dǎo)致肝纖維化肝硬化，甚至肝衰竭，從而導(dǎo)致患兒死亡，顯得尤為重要。臨床上常用熊去氧膽酸口服利膽、腺苷蛋氨酸靜滴保肝等治療，取得一定的療效，該研究選擇2015年1月—2019年2月入院診斷為膽汁淤積性肝病的患兒386例作為研究對象，分析門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療膽汁淤積性肝病的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法。

1.1 一般資料

選取該院收住入院的膽汁淤積性肝病患兒共386例。按照入院ID編碼用隨機(jī)數(shù)表法均分為治療組和對照組，各193例。對照組男98例，女95例；年齡32~192 d，平均（96.25±18.21）d。治療組男101例，女92例；年齡35~184 d，平均（93.41±16.33）d。兩組資料在性別、年齡對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有入組的患兒家長均對該研究、治療詳細(xì)了解，并簽署知情同意書，研究通過該院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒經(jīng)檢查均確診為膽汁淤積肝病、年齡<1周歲、尿液顏色深，大便呈淺黃色或灰白色、對該研究藥物無過敏現(xiàn)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：膽道閉鎖、膽道畸形、囊腫等外科性疾病患兒。

1.2 方法

生化指標(biāo)檢查：兩組患兒均予清晨空腹采靜脈血2~3 mL，靜置后離心15 min，取血清用全自動生化分析儀檢測所有患兒的樣本的總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

兩組均予病因治療及對癥處理，對照組常規(guī)給予腺苷蛋氨酸靜滴、熊去氧膽酸口服保肝利膽及補(bǔ)充多種脂溶性維生素A、D、E、K等治療，連續(xù)治療2周。治療組在此基礎(chǔ)上給予口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒（國藥準(zhǔn)字H20060632；規(guī)格：3.0 g/包）2周，用法及用量為：1.5 g/次，2次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組患兒治療前后肝功能指標(biāo) 治療前檢測兩組患兒的肝功能指標(biāo)包括總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的數(shù)值，治療2周后分別復(fù)查兩組患兒肝功能指標(biāo)，并進(jìn)行對比。

1.3.2 兩組患兒治療2周期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)①發(fā)熱：入院時體溫正常，診療期間體溫有1次超過37.3℃，并排除入院后的各種院內(nèi)感染；②皮疹：診療期間全身部位新出現(xiàn)的各類皮疹；③腹瀉、嘔吐：診療期間出現(xiàn)排便次數(shù)增加、性狀改變、吐奶或惡心等癥狀，對上述各類癥狀進(jìn)行記錄，并對比。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較進(jìn)行t檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較進(jìn)行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒肝功能指標(biāo)對比

治療前，兩組患兒肝功能指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患兒肝功能指標(biāo)的總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、膽汁酸（TBA）、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均明顯低于治療前，且治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組患兒肝功能指標(biāo)對比(±s)Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups of children before and after treatment(±s)

表1 治療前后兩組患兒肝功能指標(biāo)對比(±s)Table 1 Comparison of liver function indexes between the two groups of children before and after treatment(±s)

組別時間TB（μmol/L）DB（μmol/L）TBA（μmol/L）ALT（U/L） AST（U/L）對照組（n=193）治療組（n=193）治療前治療后治療前治療后t/P（對照組治療前后）值t/P（治療組治療前后）值t/P(治療后組間)值225.31±33.16 158.95±19.17 235.35±32.22 145.37±17.84 8.995/＜0.001 9.263/＜0.001 7.204/＜0.001 172.6±36.84 93.12±15.82 169.39±28.72 87.14±12.64 13.927/＜0.001 11.674/＜0.001 4.103/＜0.001 103.26±10.46 67.15±12.69 98.74±9.16 54.18±10.62 5.564/＜0.001 6.012/＜0.001 10.889/＜0.001 101.26±16.85 72.54±9.16 104.62±8.73 57.16±9.67 2.158/0.002 5.062/＜0.001 16.041/＜0.001 70.54±9.18 60.14±8.17 71.35±9.85 48.15±7.39 1.965/0.003 4.938/＜0.001 15.120/＜0.001

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率對比[n（%）]Table 2 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of children[n（%）]

3 討論

嬰幼兒黃疸是臨床兒科醫(yī)生工作期間常見的疾病之一，當(dāng)血清膽紅素含量>34.2μmol/L(2 mg/dl)時，皮膚、鞏膜、黏膜等處可出現(xiàn)肉眼可見的黃染[2]。黃疸可分為生理性黃疸或病理性黃疸。由于部分患兒早期的黃疸臨床表現(xiàn)不明顯，所以容易造成誤診及延誤治療。依照2004年北美兒科胃腸、肝病及營養(yǎng)協(xié)會制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過對患兒肝功能：血清總膽紅素、直接膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)的評估、分析，能夠及時診斷膽汁淤積性肝病。

目前對嬰兒膽汁淤積癥的研究，除新生兒由于免疫功能不成熟，受胎齡、早產(chǎn)、缺氧窒息、感染、腸外營養(yǎng)等因素影響，還更深入認(rèn)識到，肝臟中Na+-K+-ATP酶活性降低，膽汁酸合成代謝過程中參與的膽固醇7α-羥化酶、細(xì)胞色素P450酶和甾醇-12α-羥化酶減少，參與膽汁酸形成、排泄的有攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體、外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體和膽鹽輸出泵等，這幾種轉(zhuǎn)運(yùn)體出現(xiàn)失衡，腸道膽汁酸的腸肝循環(huán)障礙等[3-4]原因都會造成嬰幼兒膽汁淤積性肝病。膽汁淤積癥由于肝內(nèi)的膽汁酸濃度增高，內(nèi)源性疏水性膽汁酸增多，對肝細(xì)胞的破壞增加，導(dǎo)致肝細(xì)胞的缺氧，肝小葉結(jié)構(gòu)異常，膽道上皮受損，肝細(xì)胞變性、壞死，細(xì)胞膜的通透性增高，肝細(xì)胞胞漿中的ALT釋放入間質(zhì)液和血液中，而AST存在肝臟、心肌、骨骼肌、腎臟、胰腺等臟器，肝臟受損時，AST也會釋放入血液中。所以膽汁淤積癥的患兒生化指標(biāo)中總膽紅素（TB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽汁酸（TBA）等增高[5]。

該研究對該院診斷386例排除外科系統(tǒng)疾病的嬰兒膽汁淤積性肝病患兒，通過臨床表現(xiàn)、肝功能、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣象色譜分析、肝穿刺病理檢查、腎功能、核素肝膽動態(tài)顯影、測序技術(shù)進(jìn)行基因檢測等方法進(jìn)行病因診斷[6-7]。歸納該研究組的病因占比以下3種病因為主。①病毒感染，其中巨細(xì)胞病毒感染占大多數(shù)。②遺傳代謝性疾病，以Citrin蛋白缺陷癥為主。③早產(chǎn)兒肝內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積。這些患兒臨床表現(xiàn)為黃疸遷延不退，或退而復(fù)現(xiàn)，大便顏色變淺或白，尿液顏色呈深黃，伴肝/脾腫大或不腫大，部分患兒伴有皮膚瘙癢[8-9]。肝功能指標(biāo)檢查結(jié)果顯示血清總膽紅素升高以直接膽紅素增高為主，膽汁酸增高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。對有相對病因的患兒給予對癥處理，如巨細(xì)胞病毒感染患兒給予更昔洛韋靜滴抗病毒，希特林蛋白缺陷癥患兒給予深度水解含中鏈三酰甘油奶粉喂養(yǎng)，早產(chǎn)兒肝內(nèi)營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積患兒停止腸外營養(yǎng)，給予腸內(nèi)營養(yǎng)等措施[10]。入組的所有患兒均按照目前常用的方案，給予熊去氧膽酸[10 mg/（kg·次），2次/d]口服利膽，腺苷蛋氨酸[0.3~0.6/（次·d），加入5%GS]靜滴保肝治療[11-12]。

腺苷蛋氨酸是人體的生理活性分子，能夠穩(wěn)定細(xì)胞膜，增強(qiáng)流動性并提高Na+-K+-ATP酶活性，使谷胱甘肽、半胱氨酸的合成增加，提高肝細(xì)胞的解毒作用，加快膽汁的排泄，降低血清中膽汁酸的濃度，發(fā)揮保肝作用[13-14]。肝細(xì)胞內(nèi)富含線粒體，線粒體含有大量的酶及多種底物的轉(zhuǎn)移因子，包括三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)的酶系。三羧酸循環(huán)過程能為機(jī)體提供大量的能量。鳥氨酸循環(huán)的過程是：肝細(xì)胞中的線粒體將一分子氨與一分子二氧化碳在氨甲酰磷酸合成酶的催化下生成氨甲酰磷酸，氨甲酰磷酸與進(jìn)入線粒體的鳥氨酸代謝生成精氨酸，精氨酸進(jìn)入胞質(zhì)，通過尿素循環(huán)形成尿素，尿素隨尿排出體外，使體內(nèi)血氨維持一定水平。膽汁淤積性肝病患兒，由于肝細(xì)胞缺氧、受損，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)障礙。三羧酸循環(huán)障礙又導(dǎo)致供能下降的惡性循環(huán)。體內(nèi)各種氨基酸在轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、氨基化的代謝過程中分解產(chǎn)生氨，尿素循環(huán)障礙使血氨排出減少，如果血氨在體內(nèi)濃度過高，會對細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，產(chǎn)生興奮、嘔吐、意識障礙、驚厥等精神神經(jīng)癥狀。

該研究通過大樣本隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組總膽紅素、直接膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平均明顯下降（P＜0.05），組間比較發(fā)現(xiàn)，治療組TB（145.37±17.84）μmol/L、DB（87.14±12.64）μmol/L、TBA（54.18±10.62）μmol/L、ALT（57.16±9.67）U/L、AST（48.15±7.39）U/L明顯低于對照組（158.95±19.17）μmol/L、（93.12±15.82）μmol/L、（67.15±12.69）μmol/L、（72.54±9.16）U/L、（60.14±8.17）U/L（P＜0.05）。多項研究提出熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積性肝病，降低膽紅素、膽汁酸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶取得較好的療效[15-17]。熊去氧膽酸是親水性非細(xì)胞毒性膽汁酸，促進(jìn)液體膽固醇晶體復(fù)合體的合成，增加肝臟過氧化氫酶的活性，減少肝臟脂肪，提高抗毒解毒能力[18-20]，拮抗疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)細(xì)胞膜，減少腸道對疏水膽汁酸的吸收，有利膽汁酸的分泌并改變膽汁酸的成分，對肝臟有一定的保護(hù)作用，對膽固醇的合成有一定的抑制作用[21]。

該研究中給予門冬氨酸鳥氨酸顆?？诜o助治療嬰兒膽汁淤積性肝病。門冬氨酸鳥氨酸在20世紀(jì)，主要用來解酒[22-23]、藥物性肝損傷、肝性腦病的治療[24-25]。門冬氨酸鳥氨酸顆粒是二肽聚合物，它在體內(nèi)可分解為L-門冬氨酸和鳥氨酸。L-門冬氨酸促進(jìn)了三羥基酸循環(huán)能量的合成，改善肝細(xì)胞的缺氧和促進(jìn)肝功能的恢復(fù)[26]，并且L-門冬氨酸能促進(jìn)谷胱甘肽、谷氨酰胺等物質(zhì)的合成，具有抗氧化、解毒，恢復(fù)肝功能，降低肝臟炎癥反應(yīng)的作用[27]。在尿素循環(huán)過程中，在鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的參與下，鳥氨酸與氨甲酰磷酸合成瓜氨酸，促進(jìn)尿素合成代謝，使血氨變成谷氨酰胺、谷胱甘肽，同樣具有解毒、抗氧化、保肝及降低血氨的作用[28]。根據(jù)最新的研究，門冬氨酸鳥氨酸的抗炎作用可能與N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體有關(guān)，它能抑制炎性小體的活性，降低了肝臟炎性反應(yīng)[29]。門冬氨酸鳥氨酸和熊去氧膽酸合用，在治療膽汁淤積性肝病的過程中，有改善肝臟微循環(huán)及促進(jìn)蛋白合成的功效[30]。在治療組中使用門冬氨酸鳥氨酸與對照組比較，降低轉(zhuǎn)氨酶作用明顯。門冬氨酸鳥氨酸顆粒服用后，在腸道內(nèi)分解成兩種內(nèi)源性的氨基酸：L-鳥氨酸及門冬氨酸，其安全性高。通過對兩組患兒治療的不良反應(yīng)研究發(fā)現(xiàn)，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為9.3%，對照組為8.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），這與魏屏等[31]人的研究結(jié)果相似，其研究選擇96例膽汁淤積肝病嬰兒作為研究對象，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%與對照組的6.25%進(jìn)行對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療膽汁淤積性肝病嬰兒中不良反應(yīng)較小，具有較高的安全性。

綜上所述，該研究提示口服門冬氨酸鳥氨酸顆粒輔助治療嬰兒膽汁淤積性肝病，降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的作用較顯著，不良反應(yīng)小，值得臨床推廣使用。