異甘草酸鎂聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療肝衰竭患者療效與價(jià)值*

韓一梅 陳志娟 孫斌 張珺 王成 張輝

(漢中市中心醫(yī)院， 陜西 漢中 723000)

肝衰竭是由肝炎病毒、藥物性肝損傷等多種原因引起的肝細(xì)胞大面積壞死，其發(fā)生會(huì)影響肝臟合成、解毒、代謝等多種功能的發(fā)揮，從而導(dǎo)致人體正常新陳代謝出現(xiàn)障礙，主要表現(xiàn)為黃疸、凝血功能障礙、腹水等臨床癥狀[1-2]。目前對(duì)于肝衰竭的內(nèi)科治療尚無特效藥物和手段，而肝移植也因肝資源缺乏、費(fèi)用昂貴等問題應(yīng)用較為局限。異甘草酸鎂(Magnesium isoglycyrrhizinate，MGIG)是甘草酸的手性異構(gòu)體，具有減輕炎癥反應(yīng)，改善肝功能，穩(wěn)定肝臟細(xì)胞膜等藥理學(xué)作用，在臨床中被廣泛應(yīng)用于肝硬化、慢性乙肝等肝損傷疾病治療中[3]。腺苷蛋氨酸(S-Adenosylmethionine，SAMe)是存在于人體組織以及體液中的一種生理活性因子，具有轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)巰基作用，同時(shí)其“丙氨化”效應(yīng)可通過與表面生長(zhǎng)因子共同作用促進(jìn)肝細(xì)胞再生[4]。已有研究表明補(bǔ)充外源性SAMe可有效緩解黃疸，促進(jìn)肝功能恢復(fù)[5]。上述兩種藥物作為保肝藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，但有學(xué)者認(rèn)為肝衰竭發(fā)生后，肝臟已出現(xiàn)器質(zhì)性變化，此時(shí)再談保肝為時(shí)已晚[6]。血漿總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(ALb)和凝血酶原指標(biāo)均是反映人體肝功能的重要指標(biāo)[7]。本研究探討MGIG聯(lián)合SAMe治療肝衰竭患者療效，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2015年2月～2020年9月診治的肝衰竭患者129例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(64例)和研究組(65例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。②患者精神、認(rèn)知功能均正常。③心、肺、腎等重要器官無嚴(yán)重病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠心病、高血壓等慢性疾病。②合并惡性腫瘤。③妊娠期、哺乳期女性。④因血友病、先天性遺傳等其他原因?qū)е碌哪δ苷系K者。⑤既往存在肝移植手術(shù)者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者均知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組：給予MGIG (連云港潤(rùn)眾制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051941)聯(lián)合還原型谷胱甘肽(重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050667)治療，取MGIG 150 mg與250 mL的5%葡萄糖溶和，靜脈滴注，1次/d；還原型谷胱甘肽400 mg/次，3次/d。研究組：給予MGIG聯(lián)合SAMe (ABBOTT LABORATORIES DE MEXICO，S. A. DE C. V，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171064)治療，MGIG用藥方法同對(duì)照組，取還原型谷胱甘肽1000 mg溶于250 mL的5%葡萄糖中，靜脈滴注，1次/d。兩組均治療4周，然后觀察療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)估 參照相關(guān)文獻(xiàn)[9]，顯效：惡心嘔吐、食欲減退等癥狀消失，黃疸消退，肝功能、凝血功能等指標(biāo)基本恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)：臨床癥狀明顯緩解，TBil降低程度>50%，肝功能、凝血功能明顯好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀無明顯緩解或惡化，肝功能持續(xù)惡化。總有效率=(顯效病例數(shù)+好轉(zhuǎn)病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 血漿TBil、ALT、ALb水平 于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血漿TBil、ALT、ALb水平。

1.3.3 凝血酶原指標(biāo) 于治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用血細(xì)胞分析儀檢測(cè)凝血酶原指標(biāo)，包括凝血酶原活動(dòng)度(Prothrombin activity，PTA)、凝血酶原時(shí)間(PT)和活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)。

1.3.4 炎癥因子 于治療前后抽取患者空腹靜脈血，以3000 r/min的速度離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和IL-10水平，試劑盒由上海聯(lián)邁生物工程有限公司提供。

1.3.5 并發(fā)癥和藥物不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組患者治療后并發(fā)癥情況，如肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂等。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 兩組患者療效比較 研究組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[n(×10-2)]Table 2 Comparison of curative effect between the two groups

2.3 兩組患者血漿TBil、ALT、ALb水平比較 治療前兩組患者血漿TBil、ALT、ALb水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后研究組血漿TBil水平低于對(duì)照組，ALT、ALb水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者血漿TBil、ALT、ALb水平比較Table 3 Comparison of plasma TBIL，ALT and ALB levels between the two groups

2.4 兩組患者凝血酶原指標(biāo)比較 治療前兩組患者凝血酶原指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后研究組PT、APTT水平低于對(duì)照組，PTA水平高于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者凝血酶原指標(biāo)比較Table 4 Comparison of prothrombin indexes between the two groups

2.5 兩組患者炎癥因子水平比較 治療前兩組患者炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后研究組TNF-α、IL-6水平顯著低于對(duì)照組，IL-10水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者炎癥因子水平比較Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups

2.6 兩組患者并發(fā)癥比較 兩組患者肝性腦病、電解質(zhì)紊亂、自發(fā)性腹膜炎以及上消化道出血發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但研究組患者腹水發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者并發(fā)癥比較[n(×10-2)]Table 6 Comparison of complications between the two groups

3 討論

肝衰竭是臨床上最嚴(yán)重的的肝病類型，具有病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展迅速、預(yù)后差等特點(diǎn)。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)肝衰竭病因主要以病毒性肝炎為主，其次是藥物、寄生蟲感染、自身免疫性疾病等[10]。該病較難治愈，即使患者癥狀緩解，也會(huì)存在不同程度的肝功能不全，若給予積極有效的治療，在無嚴(yán)重并發(fā)癥的情況下，可生活數(shù)年甚至十余年。但若肝功能出現(xiàn)急劇惡化，患者也可能在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)死亡。肝移植被證實(shí)是治療肝衰竭的有效方式，患者5年存活率高達(dá)70%以上[11]，但受適應(yīng)癥、肝臟資源等因素限制，難以廣泛普及。故臨床仍有待于尋找科學(xué)有效、易于普及的肝衰竭治療方案。

既往研究表明當(dāng)肝臟發(fā)生病變時(shí)，肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和酶活性會(huì)發(fā)生改變，其中包括SAMe合成障礙，而SAMe的合成減少，會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)甲基、轉(zhuǎn)巰基作用障礙，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積、解毒功能減弱，從而加重肝細(xì)胞損傷[12-13]。故對(duì)于肝病患者，補(bǔ)充外源性SAMe十分必要，國(guó)外研究表明約60%的肝病患者經(jīng)該方案治療后效果較好[14]。MGIG作為第四代甘草酸衍生物，與以往的甘草酸制劑相比，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用均更為突出，不僅可抗炎、解毒、抗氧化，還可保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝細(xì)胞功能[15]。目前已有研究證實(shí)SAMe、MGIG聯(lián)合用于癌癥患者藥物誘導(dǎo)的肝毒性治療中可達(dá)到優(yōu)于單藥的效果[16]。本研究結(jié)果顯示研究組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果相一致。血漿TBil、ALT、ALb均是反應(yīng)機(jī)體肝功能情況的重要指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示治療后研究組血漿TBil水平低于對(duì)照組，ALT、ALb水平高于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了MGIG聯(lián)合SAMe可較好的改善肝衰竭患者肝功能。分析其原因，兩種藥物聯(lián)合，可通過兩種不同的作用機(jī)制保護(hù)肝臟，發(fā)揮1+1>2的效果，其中MGIG的活性代謝產(chǎn)物單18α異構(gòu)體甘草次酸，具有更強(qiáng)的保肝抗炎、抗氧化等多種功效，同時(shí)還能穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，減輕肝細(xì)胞的炎癥和壞死[17]；而SAMe可通過促進(jìn)肝細(xì)胞甲基化，促進(jìn)肝細(xì)胞DNA的合成，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)肝細(xì)胞再生[18]。Yan L等[19]研究還表明SAMe可促進(jìn)白蛋白mRNA的合成，促進(jìn)肝臟蛋白的合成，并促進(jìn)細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等細(xì)胞器數(shù)量增多，并抑制細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化，保護(hù)線粒體，從而保護(hù)肝細(xì)胞。

肝臟是維持凝血與抗凝平衡的重要器官，人體中的大部分凝血因子均是在肝臟內(nèi)合成的，同時(shí)，肝臟還具有滅活和清除活化凝血因子的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性肝衰竭患者存在明顯的凝血功能異常，凝血因子合成減少、消耗增加，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，進(jìn)而引起不同程度的凝血功能紊亂[20-21]。本研究中，治療后研究組PT、APTT水平低于對(duì)照組，PTA水平高于對(duì)照組，提示MGIG聯(lián)合SAMe可促進(jìn)患者凝血功能的改善，推測(cè)其原因可能與患者肝功能的改善有關(guān)。TNF-α是經(jīng)單核巨噬細(xì)胞合成、分泌的炎癥因子，IL-6可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)其他炎癥因子的表達(dá)，而IL-10是抗炎因子，可抑制單核細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)[22]。上述因子在正常人體內(nèi)表達(dá)水平較低，但肝衰竭患者因疾病存在持續(xù)的應(yīng)激反應(yīng)，易刺激炎癥因子產(chǎn)生瀑布聯(lián)級(jí)反應(yīng)，加劇疾病的進(jìn)展[23]。本研究中，治療后研究組TNF-α、IL-6水平顯著低于對(duì)照組，IL-10水平顯著高于對(duì)照組，提示MGIG聯(lián)合SAMe可有效降低肝衰竭患者炎癥反應(yīng)。既往已有研究表明MGIG對(duì)白細(xì)胞的趨化功能具有較強(qiáng)的抑制活性，對(duì)于炎癥相關(guān)疾病具有較好的治療效果[24]；一項(xiàng)研究顯示SAMe及其代謝物可阻斷脂多糖誘導(dǎo)TNF-α、IL-6的表達(dá)[25]，另SAMe的合成代謝產(chǎn)物5-甲硫腺苷可通過抑制TNF-α、一氧化氮的合成刺激IL-10的生成[26]，具體途徑可能是通過增加谷胱甘肽在體內(nèi)的合成，并幫助后者進(jìn)一步提高脂多糖誘導(dǎo)的抑炎因子IL-10的mRNA水平[27]，故筆者認(rèn)為SAMe對(duì)肝臟的抗炎作用是通過增強(qiáng)IL-10的合成、抑制TNF-α、IL-6的釋放來起效的，從而使受炎癥因子刺激的肝細(xì)胞死亡率顯著降低。此外，本研究對(duì)肝衰竭的并發(fā)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示研究組患者腹水發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示SAMe聯(lián)合MGIG可通過控制疾病進(jìn)展減少并發(fā)癥。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，SAMe聯(lián)合MGIG在肝衰竭患者治療中具有較高的應(yīng)用價(jià)值，可改善肝功能和凝血功能，減輕炎癥反應(yīng)，減少并發(fā)癥，其聯(lián)合療效優(yōu)于單一用藥。本研究的局限之處在于未針對(duì)肝衰竭患者的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層分析，同時(shí)受研究時(shí)間限制，未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行深入探討，有待于今后進(jìn)一步研究。