多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜容受性障礙機(jī)制研究進(jìn)展

盧鳳娟，叢晶，王宇，何慧，吳效科

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150006；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期女性常見的內(nèi)分泌疾病，臨床上表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)(月經(jīng)過少或閉經(jīng))、排卵異常以及卵巢多囊樣改變等，是引起不孕和反復(fù)妊娠失敗等不良生殖結(jié)局的重要因素[1]。優(yōu)質(zhì)的胚胎及良好的子宮內(nèi)膜容受性是成功妊娠的前提，臨床上PCOS患者通過促排卵治療后排卵率雖有所提高，但低著床率、低妊娠率、高流產(chǎn)率的“高排低孕”問題仍然困擾著眾多有生育需求的PCOS女性，同時也深刻影響著這類女性胚胎移植的成功率。子宮內(nèi)膜容受性是指在一個嚴(yán)格調(diào)定期(植入窗)內(nèi)的子宮內(nèi)膜狀態(tài)，此期子宮內(nèi)膜已具備允許囊胚附著、穿透和誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞局部發(fā)生蛻膜化的能力，這是確保胚胎成功著床、維持健康妊娠的關(guān)鍵因素。多項(xiàng)研究證實(shí)，PCOS患者的不良生殖結(jié)局與其子宮內(nèi)膜容受性降低關(guān)系密切[2]。因此提高PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性已成為生殖領(lǐng)域亟待解決的問題。

一、內(nèi)分泌紊亂對PCOS患者子宮內(nèi)膜的影響

PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸功能由于長期處于失調(diào)狀態(tài)，導(dǎo)致體內(nèi)激素分泌失衡而表現(xiàn)出典型的高雄激素血癥及孕激素抵抗等，這是導(dǎo)致PCOS女性子宮內(nèi)膜容受性障礙的重要因素，同時還會增加PCOS女性子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險。

1.高雄激素血癥：高雄激素血癥是PCOS重要的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，在PCOS患者中血清雄激素水平升高的發(fā)生率高達(dá)50%～90%[3]。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素水平過高可通過干擾PCOS女性的子宮內(nèi)膜內(nèi)膜容受性和蛻膜化等途徑對PCOS女性的生殖功能產(chǎn)生不利影響[4]。

生理情況下，子宮內(nèi)膜基質(zhì)在增殖期會受卵巢類固醇激素的影響，為蛻膜化及胚胎著床提供所需的糖原儲備。葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(GRP78)是子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞攝取葡萄糖過程中的重要物質(zhì)。體外研究發(fā)現(xiàn)，睪酮暴露時會誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞模型中GRP78蛋白含量減少，并認(rèn)為PCOS伴有的高雄激素血癥會通過下調(diào)GRP78蛋白的表達(dá)來影響子宮內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)[5]。這提示PCOS女性伴有的高雄激素血癥會阻礙其子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞對糖的攝入和利用，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜在蛻膜化過程中糖原供應(yīng)不足使得子宮內(nèi)膜發(fā)育不充分，有損著床期子宮內(nèi)膜的形態(tài)和容受性。著床期是處于分泌期的子宮內(nèi)膜接受囊胚的有限時間，其特征是雄激素水平低，此期子宮內(nèi)膜新生血管活躍，相關(guān)因子表達(dá)升高，為胚胎發(fā)育和維持妊娠提供支持。其中，子宮自然殺傷細(xì)胞可促進(jìn)子宮血管生成和子宮內(nèi)膜蛻膜化，對母胎界面的交互調(diào)控有著重要作用[6]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，隨著睪酮劑量的增加，伴有高雄激素血癥的PCOS模型鼠的子宮內(nèi)膜血管構(gòu)建會逐漸紊亂，并呈劑量依賴性地下調(diào)子宮自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量[7]。這說明PCOS女性伴有的高雄激素血癥可通過減少子宮自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量來影響子宮內(nèi)膜血管的新生及修復(fù)，形成一種血供不足的胚胎發(fā)育環(huán)境，導(dǎo)致PCOS患者更易發(fā)生著床失敗或孕后流產(chǎn)。

此外，雄激素的作用主要是由雄激素受體(androgen receptor，AR)介導(dǎo)的，且有研究認(rèn)為AR會放大雄激素對子宮內(nèi)膜的作用[8]。進(jìn)而推測，AR既是雄激素作用于子宮內(nèi)膜的主要靶向分子，同樣也可以作為改善PCOS高雄激素血癥的治療靶點(diǎn)來降低其對子宮內(nèi)膜容受性的影響。因此，研究AR對子宮內(nèi)膜發(fā)育的作用機(jī)制，或許對改善PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性具有重要意義。

2.孕激素抵抗：生理狀態(tài)下，孕激素在排卵后激增，可抑制雌激素介導(dǎo)的上皮細(xì)胞增殖，使子宮內(nèi)膜腺體向分泌期轉(zhuǎn)化，具有調(diào)控著床期子宮內(nèi)膜環(huán)境的功能。分泌期子宮內(nèi)膜在孕激素的作用下表現(xiàn)出蛻膜化反應(yīng)及短暫的可接受性，這對胚胎的成功種植極其重要。而與健康女性相比，PCOS患者子宮內(nèi)膜普遍存在明顯的孕激素抵抗現(xiàn)象[9]，一是由于其孕激素生成不足，即卵泡液中孕酮分泌量明顯減少，黃體顆粒細(xì)胞合成孕激素的能力降低；二是PCOS患者的孕酮存在向雄激素轉(zhuǎn)化的傾向。

孕激素調(diào)控子宮內(nèi)膜周期性變化的功能有賴于孕酮受體(progesterone receptor，PR)。在分泌期，PCOS患者子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞中的PR表達(dá)明顯多于間質(zhì)細(xì)胞，且間質(zhì)細(xì)胞對孕激素呈低反應(yīng)性，這使得孕激素對抗雌激素誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增生的能力不足，進(jìn)而阻礙了子宮內(nèi)膜蛻膜化進(jìn)程，甚至還會由于子宮內(nèi)膜過度增生而發(fā)展為子宮內(nèi)膜病變[10]。這可能解釋了臨床上PCOS患者雖進(jìn)行了孕激素補(bǔ)充治療但效果并不理想的原因。因此，在未來的研究中，需尋求一種更有效的方法，可以針對性地調(diào)整分泌期PCOS患者子宮內(nèi)膜中PR受體在上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞的分布情況。另外，PR有PRA和PRB兩種亞型。動物研究發(fā)現(xiàn)，PCOS模型大鼠的子宮內(nèi)膜中，PRA和PRB表達(dá)的升高與雌激素受體的表達(dá)升高相似[11]。在敲除PRA基因的小鼠子宮中添加孕激素，發(fā)現(xiàn)不能有效抑制雌激素誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖，進(jìn)而認(rèn)為孕激素對雌激素的拮抗作用主要是通過PRA亞型介導(dǎo)的[12]。因此，明確PR亞型在孕激素調(diào)控子宮內(nèi)膜蛻膜化過程中的作用機(jī)制，利用PR亞型的作用規(guī)律并對其進(jìn)行有效干預(yù)，或許可有效改善PCOS患者子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞對孕激素的低反應(yīng)性現(xiàn)象。

此外，孕激素抵抗還會影響PCOS女性子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物的表達(dá)。如，胞飲突是子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞頂部微絨毛融合而形成的膜狀突起，其結(jié)構(gòu)的生長及變性受孕激素、孕激素受體等調(diào)控。在正常情況下，胞飲突數(shù)量和密度的增加與子宮內(nèi)膜著床期的開啟具有同步性[13]。因此，胞飲突的數(shù)量和成熟度可以較好地反映著床期的子宮內(nèi)膜容受性，且與胚胎種植率呈正相關(guān)[9]。而由于PCOS患者體內(nèi)存在孕激素抵抗現(xiàn)象，這會導(dǎo)致胞飲突在著床期表達(dá)不良進(jìn)而影響其可接受性子宮內(nèi)膜的建立，是造成PCOS女性胚胎植入失敗的重要原因。

二、代謝異常對PCOS患者子宮內(nèi)膜的影響

PCOS女性普遍存在著代謝障礙，其中以胰島素抵抗和肥胖最為常見，二者之間相互作用，嚴(yán)重影響著PCOS患者的疾病進(jìn)程及生殖功能。

1.胰島素抵抗：臨床上，約60%～80%的PCOS患者存在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和代償性高胰島素血癥(hyperinsulinemia，HI)[14]。PCOS患者妊娠后其IR程度顯著增加，并會通過多種途徑在著床期影響子宮內(nèi)膜環(huán)境，是阻礙胚胎植入、導(dǎo)致早期胚胎丟失的重要原因[15]。

IR及HI對PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性的影響包括以下3個方面：(1)破壞子宮內(nèi)膜糖攝取。在生理上，子宮內(nèi)膜具備完整的糖攝取機(jī)制，是促進(jìn)及維持子宮內(nèi)膜蛻膜化狀態(tài)的關(guān)鍵，此過程由胰島素介導(dǎo)功能正常發(fā)揮為前提。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，Glut)是胰島素通路中的重要靶蛋白[16]。研究證實(shí)，與不伴IR的PCOS患者相比，伴有IR者的子宮內(nèi)膜中Glut4的表達(dá)和葡萄糖攝取量均有所減少[17-18]，這說明IR可引起PCOS患者子宮內(nèi)膜中Glut4的表達(dá)降低進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜糖攝取機(jī)制障礙。Qi等[18]的研究還發(fā)現(xiàn)，合并IR的PCOS患者子宮內(nèi)膜皮質(zhì)醇水平在著床期的表達(dá)會升高，并認(rèn)為這可能會誘導(dǎo)或加重PCOS患者的IR程度。此外，當(dāng)胰島素的主要信號通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)被抑制時，人子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞中Glut1水平也會降低[19]，而較高的IR會降低PI3K/Akt信號通路的表達(dá)[20]。(2)影響內(nèi)分泌環(huán)境。PCOS患者伴有的IR及HI會與高雄激素血癥相互影響并對其子宮內(nèi)膜造成協(xié)調(diào)損害。IR及HI可直接或間接地通過胰島素樣生長因子刺激卵巢和腎上腺生成更多雄激素；抑制肝臟性激素結(jié)合球蛋白的合成與分泌從而使PCOS患者血清中的游離睪酮水平升高[21]。(3)誘發(fā)子宮內(nèi)膜病變。伴有IR的PCOS患者子宮內(nèi)膜與正常子宮內(nèi)膜相比，更容易表現(xiàn)出子宮內(nèi)膜增生、惡變和容受性降低的現(xiàn)象，且IR指數(shù)越高子宮內(nèi)膜病變的惡性程度就越重[22]。

綜上所述，IR及HI可被認(rèn)為是導(dǎo)致PCOS患者代謝紊亂、子宮內(nèi)膜容受性下降的核心因素之一。而目前針對胰島素抵抗采用的治療方法并不能很好地滿足臨床需要，因此在未來研究中，需要深化對IR機(jī)制及其信號通路的研究，以期更好地指導(dǎo)臨床治療。

2.肥胖：(1)炎癥因子。肥胖是一種以慢性炎癥為特征的代謝狀態(tài)，這在肥胖型PCOS患者中表現(xiàn)更為明顯[23]。其中常見的炎癥細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子等，這些炎癥因子不僅能夠降低PCOS患者的卵巢功能影響排卵，還會損害子宮內(nèi)膜容受性[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，伴有炎癥介質(zhì)紊亂的PCOS患者子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞因子表達(dá)水平異常，不利于受精卵著床，并指出肥胖是加劇PCOS炎癥程度的重要因素[25]。促炎細(xì)胞因子還能通過細(xì)胞增殖、血管生成對腫瘤產(chǎn)生影響，如IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子等炎性細(xì)胞因子水平與子宮內(nèi)膜病變之間存在顯著相關(guān)性，且這種聯(lián)系在很大程度上取決于肥胖程度；PCOS患者在糾正體質(zhì)量指數(shù)后，與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的炎癥因子表達(dá)會減弱[26]。因而認(rèn)為子宮內(nèi)膜炎癥是子宮內(nèi)膜增生惡性腫瘤的重要因素，表明肥胖通過炎癥反應(yīng)在子宮內(nèi)膜癌變中起作用[27]。此外，促炎細(xì)胞因子還能通過增加腫瘤壞死因子-α負(fù)向調(diào)節(jié)PCOS患者子宮內(nèi)膜中胰島素受體底物1的激活，從而干擾胰島素信號的傳導(dǎo)，不利于正常子宮內(nèi)膜功能的建立而導(dǎo)致著床失敗和流產(chǎn)[28]。以上研究說明，PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低與過高的炎性環(huán)境關(guān)系密切，而肥胖正是促炎細(xì)胞因子分泌異常的重要誘因。

(2)瘦素。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的一種多肽激素，和脂肪含量呈正相關(guān)，瘦素與其受體結(jié)合后在激素分泌、生殖、炎癥等生理系統(tǒng)及代謝途徑中發(fā)揮作用。已有實(shí)驗(yàn)通過對比PCOS患者調(diào)整體質(zhì)量指數(shù)前后的血清瘦素水平，發(fā)現(xiàn)其血清瘦素濃度會隨體重的增加和胰島素活性的降低而升高，并認(rèn)為高瘦素水平與PCOS不孕有關(guān)[29]。子宮內(nèi)膜中離子通道可以介導(dǎo)子宮內(nèi)膜的功能，其中鈉通道對子宮內(nèi)膜的容受性和胚胎著床至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可以通過激活STAT3途徑下調(diào)著床期子宮內(nèi)膜上皮鈉通道的表達(dá)，且瘦素水平越高抑制作用越強(qiáng)[30]。Chakrabarti等[31]認(rèn)為，瘦素可被視為一種營養(yǎng)狀況的代謝信號，可用于評估生殖功能。瘦素水平越高子宮內(nèi)膜容受性就越差，這與其他研究發(fā)現(xiàn)的瘦素水平紊亂可能會影響子宮內(nèi)膜容受性和胚胎著床的觀點(diǎn)相一致[32]。這些研究說明，肥胖能夠?qū)е翽COS患者體內(nèi)瘦素水平升高，進(jìn)而直接或間接地降低其子宮內(nèi)膜容受性。

因此，減肥可作為改善PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性、提高其生育能力的一種輔助療法。臨床上多鼓勵PCOS女性改變生活方式，如改善飲食結(jié)構(gòu)等，但目前對于哪種膳食成分對改善PCOS臨床癥狀有益仍未可知，所以建議開展更多與PCOS膳食有關(guān)的研究，以更好地指導(dǎo)PCOS女性的膳食管理。

三、自噬異常對PCOS子宮內(nèi)膜容受性的影響

自噬是真核細(xì)胞維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的一種平衡機(jī)制，與細(xì)胞的凋亡關(guān)系密切，可通過降解不必要或受損的細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)來維持細(xì)胞正常生理活動以及穩(wěn)定的細(xì)胞代謝過程[33]。在生殖方面，正常的自噬水平有助于卵母細(xì)胞的發(fā)育和成熟，并可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜功能，是子宮內(nèi)膜蛻膜化過程中不可缺少的部分[34]。

圍著床期子宮內(nèi)膜自噬水平表現(xiàn)為動態(tài)模式，自噬相關(guān)基因在著床期前的子宮內(nèi)膜中表達(dá)較高，在著床期自噬標(biāo)志分子會隨胚胎的黏附及蛻膜化的發(fā)生逐漸下降。采用自噬抑制劑進(jìn)行干預(yù)后，蛻膜化標(biāo)志物和孕酮受體的表達(dá)明顯降低，子宮內(nèi)膜蛻膜化受損[35]，說明自噬參與孕早期子宮內(nèi)膜蛻膜化的發(fā)生，若著床期自噬水平異常降低將不利于蛻膜化形成，進(jìn)而影響胚胎著床。子宮內(nèi)膜細(xì)胞的自噬受到卵巢激素的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清游離雄激素指數(shù)與子宮內(nèi)膜自噬水平呈負(fù)相關(guān)，并認(rèn)為PCOS患者雄激素利用率的升高會下調(diào)子宮內(nèi)膜自噬水平[36]，推測這可能是造成PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低的一個重要因素。在不同PCOS子宮內(nèi)膜病變類型中，自噬相關(guān)基因表達(dá)水平存在顯著差異，即表達(dá)水平越低子宮內(nèi)膜病理類型越差，預(yù)后也越差[37]?？梢?，PCOS患者子宮內(nèi)膜存在的自噬異?，F(xiàn)象可對PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生不良影響，參與胚胎著床失敗及早期流產(chǎn)的發(fā)生。

PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性障礙的發(fā)生與多種因素關(guān)系密切。高雄激素血癥和胰島素抵抗是導(dǎo)致PCOS子宮內(nèi)膜容受性障礙的核心影響因素，其中高雄激素血癥可通過促進(jìn)脂肪分解使血脂水平升高來刺激胰島素的分泌；胰島素抵抗又會通過刺激卵巢和腎上腺生成更多雄激素，或抑制肝臟性激素結(jié)合蛋白的分泌與合成來增加血清雄激素水平；PCOS患者存在的孕激素抵抗現(xiàn)象使得孕酮向雄激素的轉(zhuǎn)化增加，使得血清中游離睪酮水平升高；PCOS患者伴有的高雄激素血癥又會影響子宮正常的自噬水平。胰島素抵抗和肥胖是導(dǎo)致PCOS患者代謝紊亂的關(guān)鍵因素，二者又可相互作用對子宮內(nèi)膜造成協(xié)同損害(圖1)。

圖1 PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性障礙可能機(jī)制

綜上所述，PCOS的發(fā)病機(jī)制與內(nèi)分泌軸及生殖軸功能紊亂關(guān)系密切，還與遺傳、生活習(xí)慣等因素相關(guān)，其病因的多樣性決定了PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。通過研究PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低的相關(guān)機(jī)制，尋找臨床提高PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性的治療靶點(diǎn)，對改善其生殖結(jié)局具有重要意義。然而對其具體發(fā)病機(jī)制的研究目前尚無定論，對各因素之間潛在的相互交叉作用更是未知，這在很大程度上限制了PCOS的臨床治療方法的選擇。未來需要用更加先進(jìn)的手段，例如基于高通量技術(shù)的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)，對PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性降低進(jìn)行更加精準(zhǔn)的研究，從而為治療PCOS患者的不孕癥難題提供思路。