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    應(yīng)用單核苷酸多態(tài)性微陣列芯片及核型分析檢測7例21q部分三體的產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷

    2022-06-18 13:22:32孫丹王小艷羅曼曼陳群甘露露高萍宋婕萍
    生殖醫(yī)學(xué)雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:拷貝數(shù)核型三體

    孫丹,王小艷,羅曼曼,陳群,甘露露,高萍,宋婕萍*

    (1.武漢金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司,武漢 430056;2.湖北省婦幼保健院 檢驗(yàn)科,武漢 430070)

    21三體綜合征又稱唐氏綜合征(DS),是由于生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程中21號染色體不分離所導(dǎo)致的一種最常見的染色體病,在新生兒中的發(fā)病率為1/700~1/800。該綜合征在產(chǎn)前通??杀憩F(xiàn)為頸項(xiàng)透明層(NT)增厚、頸項(xiàng)軟組織厚度(NF)增厚、鼻骨異常、左心室強(qiáng)光斑、股骨或肱骨短小、心臟畸形、側(cè)腦室增寬等,出生患兒主要表現(xiàn)為中重度智力低下、特殊面容及其他各種先天性畸形等[1-3]。而21號染色體部分三體在臨床上較為罕見,最早由Ilbery等[4]報(bào)道,是一種罕見的異常綜合征,因重復(fù)片段大小和位置不一,臨床表現(xiàn)異質(zhì)性強(qiáng),部分?jǐn)y帶者可完全正常,部分患者可表現(xiàn)為典型的21三體綜合征,迄今為止僅存在200余例相關(guān)病例報(bào)道。目前資料顯示21三體綜合征的臨床表型主要由定位于21q22區(qū)的唐氏綜合征關(guān)鍵區(qū)域(down syndrome critical region,DSCR)決定,其長度約為0.6~8.3 Mb[5]。

    目前21號染色體部分三體報(bào)道較少,本研究聯(lián)合應(yīng)用染色體核型分析、染色體微陣列分析(CMA)技術(shù)對無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(NIPT)提示21三體或部分三體高風(fēng)險(xiǎn)或B超提示異常的胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷,并對父母進(jìn)行遺傳學(xué)分析,評估再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),額外增加了7例部分21三體綜合征的病例,為21q部分三體染色體結(jié)構(gòu)與功能之間的聯(lián)系提供新的依據(jù),也為臨床遺傳咨詢提供依據(jù)。

    一、資料與方法

    1.研究對象:7例NIPT提示21三體或部分三體或B超提示異常的胎兒。孕婦平均年齡31歲,平均孕周為22 W+,均有生育史,生育小孩均發(fā)育正常。7對夫妻否認(rèn)近親婚配,且家族成員均無類似病史。標(biāo)本采集及檢測均經(jīng)過患者及家屬知情同意。孕婦信息詳見下表:

    2.方法:胎兒羊水標(biāo)本采集:在B超引導(dǎo)下對孕婦行經(jīng)腹羊膜腔穿刺術(shù),抽取30 ml羊水,其中20 ml用于染色體核型分析,另10 ml用于產(chǎn)前CMA檢測。

    核型分析檢測:取20 ml羊水,按常規(guī)操作進(jìn)行羊水細(xì)胞培養(yǎng)、收獲、制片和胰酶顯帶。染色體異常的分析和描述標(biāo)準(zhǔn)依照《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國際命名標(biāo)準(zhǔn)2016版》。

    表1 孕婦信息

    產(chǎn)前CMA檢測:取10 ml羊水。參照Affymetrix cytoscan 750 k芯片標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行消化、連接、擴(kuò)增、純化、片段化、標(biāo)記、雜交、洗染、掃描,15 d出具結(jié)果。結(jié)果判斷依據(jù)DGV、Decipher、omim、clinvar等數(shù)據(jù)庫,根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會與基因組學(xué)學(xué)會(ACMG)和臨床基因組資源中心(Clingen)共識建議對拷貝數(shù)變異進(jìn)行分類,共分為5個等級:致病性(pathogenic,P)、可能致病性(likely pathogenic,LP)、臨床意義不明(variant of unknown significance,VOUS)、可能良性(likely benign,LB)、良性(benign,B),僅報(bào)道前3種類型。

    短串聯(lián)重復(fù)序列(pSTR):采用STR對標(biāo)本進(jìn)行母血污染鑒定。

    二、結(jié)果

    1.CMA檢出的染色體結(jié)果及核型結(jié)果:7例孕婦羊水標(biāo)本CMA均檢測成功。其中6例胎兒僅存在21號染色體的部分重復(fù),有1例樣本除21號染色體的部分重復(fù)外,還存在17號染色體短臂末端的1.6 Mb的缺失??截悢?shù)變異判定結(jié)果顯示,4例為臨床意義不明拷貝數(shù)變異,3例被判定為致病性拷貝數(shù)變異。該7例樣本中有3例樣本因孕周大于26周無法進(jìn)行羊水培養(yǎng),未做核型分析檢測,其余4例行核型分析的樣本中有2例核型分析檢測結(jié)果因重復(fù)片段較小未見異常,2例檢測為陽性結(jié)果,其中1例為嵌合核型(表2)。CMA結(jié)果見圖1。

    圖1 7例羊水樣本CMA結(jié)果細(xì)節(jié)圖

    2.妊娠結(jié)局與父母驗(yàn)證結(jié)果:通過對7例患者詳細(xì)的遺傳咨詢,1號孕婦重復(fù)區(qū)域包含過往報(bào)道的21三體關(guān)鍵區(qū)域,同時(shí)因已育有一胎正常小孩選擇終止妊娠,又因后續(xù)無生育需求,選擇不做父母驗(yàn)證。3號孕婦因前次也出現(xiàn)胎兒心臟畸形且生育過一胎正常小孩而選擇了終止妊娠,也拒絕做父母驗(yàn)證。4號孕婦因攜帶有2個拷貝數(shù)變異且致病性較為明確而選擇直接終止妊娠,同樣也因育有一個正常孩子而放棄做父母驗(yàn)證。2、6、7號孕婦在進(jìn)行父母驗(yàn)證之后,發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶的拷貝數(shù)變異均遺傳自母親,在詳細(xì)評估了孕婦的表型后,該3例孕婦均選擇了繼續(xù)妊娠,隨訪后發(fā)現(xiàn)小孩均無可見異常,無DS表型。其中7號孕婦及胎兒攜帶重復(fù)區(qū)域較大,但孕婦及出生后胎兒表型均無異常,可排除該區(qū)域的重復(fù)是21三體綜合征的關(guān)鍵區(qū)域的可能性。而5號孕婦在未進(jìn)行父母驗(yàn)證的情況下選擇B超隨訪并繼續(xù)妊娠,且隨訪發(fā)現(xiàn)胎兒出生3個月以后復(fù)查心臟無異常。具體可見表2。

    表2 CMA結(jié)果及妊娠結(jié)局

    三、討論

    人類21號染色體全長48 Mb(hg19),包含469個基因,編碼基因約有222個[6]。目前已知有41個孟德爾遺傳基因(omim)疾病相關(guān)的基因,涉及智力障礙、孤獨(dú)癥、癲癇、阿爾茨海默癥、耳聾、先天畸形、血液病等多種疾病。目前報(bào)道與DS表型相關(guān)的基因有30多個,其中DSCR1和DYRK1被認(rèn)為是其中最重要的兩個基因。DYRK1表達(dá)的增加與神經(jīng)退行性疾病和腫瘤的發(fā)生相關(guān)[7];DYRK1基因重復(fù)與DS典型的面部畸形等臨床特征相關(guān),當(dāng)其缺乏時(shí)與神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目引起的智力低下相關(guān),該基因的純合功能性突變是胚胎致死性的。DSCR1基因在神經(jīng)發(fā)育中起重要作用,該結(jié)論在小鼠模型中得到了證實(shí)[8-9]。然而,僅包含該基因重復(fù)的病例報(bào)道較為罕見,該關(guān)鍵區(qū)域的具體定位仍然存在爭議,如Eggermann等[10]認(rèn)為DSCR1基因重復(fù)不足以引起典型的DS表型。除以上兩個基因外,與DS有關(guān)的基因文獻(xiàn)報(bào)道如下:SOD1基因重復(fù)在一個18個月具有典型DS的患兒中被報(bào)道,作者認(rèn)為該基因是DS的一個候選基因[11-12];Barlow等[13]認(rèn)為DSCAM基因重復(fù)與DS的心臟缺陷相關(guān),通常僅表現(xiàn)為法洛四聯(lián)癥,而當(dāng)其合并COL6A1基因重復(fù)時(shí),可能還會合并心臟房室管缺陷等;APP基因重復(fù)導(dǎo)致大腦中的血漿淀粉樣蛋白-β(Aβ)增多,被證實(shí)與DS引起的阿爾茨海默癥密切相關(guān)[14-15]。本案例中3號孕婦嵌合重復(fù)的片段包含大量功能基因,未包含以往報(bào)道的關(guān)鍵區(qū)域,胎兒臨床表現(xiàn)為心臟畸形,而心臟畸形的病因極為復(fù)雜,可能由環(huán)境因素和遺傳因素或兩者共同作用引起,由于夫妻雙方并未做父母驗(yàn)證,該拷貝數(shù)變異內(nèi)包含的基因是否是引起胎兒心臟畸形的原因還有待進(jìn)一步研究。

    目前CMA技術(shù)已廣泛應(yīng)用于產(chǎn)前診斷,作為一項(xiàng)高分辨檢測人類全基因組范圍內(nèi)DNA重復(fù)或缺失的方法,除了能夠檢測出主要染色體的非整倍體,也能檢測出<10 Mb的小片段拷貝數(shù)變異,是傳統(tǒng)核型分析的有效補(bǔ)充,相較于傳統(tǒng)的核型分析可多檢測出一些染色體異常的胎兒,有助于降低出生缺陷,提高人口素質(zhì)。同時(shí)還具有無需羊水培養(yǎng)、檢測周期短、運(yùn)用軟件分析從而減少主觀判斷降低人為偏差等優(yōu)勢,是產(chǎn)前對于無創(chuàng)提示染色體異常、高齡孕婦、B超異常等診斷指征的一線檢驗(yàn)方法[16]。然而在檢測過程中,可能會檢測出大量臨床意義未明的拷貝數(shù)變異,根據(jù)最新拷貝數(shù)變異臨床指南,對拷貝數(shù)變異的解讀依賴于片段包含的基因及個數(shù)、過往報(bào)道的病例及本地?cái)?shù)據(jù)庫的完善及父母驗(yàn)證信息等,因此同道之間特殊病例的共享顯得尤其重要。

    通常在產(chǎn)前遺傳咨詢過程中,孕婦選擇進(jìn)行父母驗(yàn)證來明確一些臨床意義未明的拷貝數(shù)變異的來源,并通過詳細(xì)評估父母的表型來確定該拷貝數(shù)變異的臨床意義,會對該拷貝數(shù)變異提供有價(jià)值的信息;同時(shí)過往的病例報(bào)道對拷貝數(shù)變異的評估具有十分重要的作用。本研究報(bào)道了7例21號染色體部分三體的病例,表明21部分三體有多種形式,重復(fù)片段大小不一,臨床表型異質(zhì)性較大,可能表現(xiàn)為完全正常或僅有輕微的癥狀,也可能有典型的DS的表型。在NIPT提示21三體高風(fēng)險(xiǎn)或B超提示與DS表型相關(guān)的異常時(shí),應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用多種技術(shù)對胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。本研究結(jié)論與過往的報(bào)道結(jié)論相吻合,并進(jìn)一步證實(shí)了21號染色體關(guān)鍵區(qū)域可能位于21q22的較小區(qū)域內(nèi),這對以后的產(chǎn)前21號染色體部分三體的遺傳咨詢具有重大意義。

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