復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的Meta分析

★ 嚴(yán)張仁 張思娜 申淑嫻 胡香君 潘俊卿 王萬(wàn)春（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)外科 南昌 330006；.江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 南昌 330004）

白癜風(fēng)是常見(jiàn)的一種色素脫失性皮膚疾病，發(fā)病率為0.5%～2.0%，因有礙容貌美觀，給患者帶來(lái)沉重的心理壓力，嚴(yán)重影響工作及生活［1］。目前治療方法多為光療、局部免疫抑制劑、外科手術(shù)［2］，已經(jīng)有Meta分析證實(shí)NB-UVB治療白癜風(fēng)較常規(guī)方法安全有效［3］，現(xiàn)有研究表明復(fù)方卡力孜然酊可以通過(guò)提高酪氨酸酶的激活率、提高皮膚光敏作用，提高白癜風(fēng)的治愈率［4］。關(guān)于復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的研究越來(lái)越多，已有大量的臨床試驗(yàn)報(bào)道，但是還未有相關(guān)的Meta分析循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)治療組［5-6］，但也有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組白癜風(fēng)不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)治療組［7-8］，故本研究采用循證醫(yī)學(xué)研究的Meta分析方法對(duì)復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的有效率及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方學(xué)術(shù)論文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、PubMed、EMBASE、Cochrane等關(guān)于復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

以知網(wǎng)為例，中文檢索式：SU=（白癜風(fēng)+白處+白斑+白駁）和SU=（光療+NB-UVB+窄譜中波紫外線）和SU=（復(fù)方卡力孜然酊+維阿露）。

以PubMed為例，英文檢索詞為“vitiligo” “l(fā)euco derma”“l(fā)eukoderma”“l(fā)eukodermia” “phototherapy”“NBUVB”“narrow band ultraviolet”“Kaliziran tincture”“Wei A Lu Tincture”文獻(xiàn)檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年 2月16日，語(yǔ)種限制為中、英文。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CCT）。

1.2.2 研究對(duì)象被診斷為白癜風(fēng)的患者，其病程、性別、年齡不限。

1.2.3 干預(yù)措施實(shí)驗(yàn)組的干預(yù)措施為復(fù)方卡力孜然酊外搽聯(lián)合NB-UVB照射；對(duì)照組為復(fù)方卡力孜然酊外搽或NB-UVB照射中的一種。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)含有下列指標(biāo)之一：（1）臨床有效率；（2）不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）文獻(xiàn)綜述、機(jī)制研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型文章；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或重復(fù)研究的數(shù)據(jù)；（3）干預(yù)措施除NB-UVB和復(fù)方卡力孜然酊外還聯(lián)合其它治療方法；（4）會(huì)議摘要等無(wú)法獲取原文的研究。

1.4 文獻(xiàn)納入與數(shù)據(jù)提取

兩名獨(dú)立的研究員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)瀏覽文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要及全文，選擇適合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，有分歧參考第三方意見(jiàn)。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版 RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，內(nèi)容有：（1）隨機(jī)方法；（2）分配隱藏；（3）盲法實(shí)施；（4）結(jié)局評(píng)定者施盲；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；（6）選擇性報(bào)告結(jié)果；（7）其他偏倚。有分歧咨詢第三名評(píng)價(jià)者協(xié)商處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比（risk ratio，RR）及其 95% 可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。各研究間首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1且I2＜50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若異質(zhì)性較大則采用敏感性分析以明確結(jié)果的穩(wěn)定性。當(dāng)異質(zhì)性來(lái)源不能判斷，就行描述性分析。發(fā)表偏倚利用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件行倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照上述檢索策略初得187篇文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X7并去重后，得170篇。瀏覽標(biāo)題摘要及全文，根據(jù)既定納入、排除標(biāo)準(zhǔn)逐步選取合適的文獻(xiàn)，最后選取了28篇文獻(xiàn)［5-32］，均為中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)流程見(jiàn)圖1，納入研究文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

（1）隨機(jī)：6項(xiàng)試驗(yàn)［6,16,25,28,29,32］使用隨機(jī)數(shù)字表法，13項(xiàng)試驗(yàn)［5,7,9-10,14,17-20,24,26,30-31］只是寫明隨機(jī)字樣，不清楚具體隨機(jī)方法；8項(xiàng)試驗(yàn)［8,11,13,15,21-23,27］以就診順序、1項(xiàng)試驗(yàn)［12］用家庭住址作為隨機(jī)分配方法；（2）分配隱藏：全部納入文獻(xiàn)均未說(shuō)起；（3）盲法：全部納入文獻(xiàn)均未說(shuō)起；（4）隨訪、脫落：4項(xiàng)試驗(yàn)［6,8,15,21］有脫落，均未作ITT分析；（5）選擇性報(bào)告：全部研究均報(bào)道了預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表2、圖2。

表2 納入研究文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析

2.3.1 復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB與NB-UVB比較共納入22篇文獻(xiàn)［5,7-11,13-14,16,18-21,23-28,30,32］，1 890例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.92，I2=0%，無(wú)明顯異質(zhì)性故使用固定效應(yīng)模型，Meta分析分析結(jié)果顯為RR=1.63，95%CI為（1.50，1.77）（P＜0.000 01）。此結(jié)果說(shuō)明復(fù)方卡里孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的有效率高于單獨(dú)使用NBUVB，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖3。

圖3 聯(lián)合組與NB-UVB組有效率森林圖

2.3.2 復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB與復(fù)方卡力孜然酊比較共納入12篇文獻(xiàn)［6,9,11-12,15,17,21-22,24,26,29,31］，890例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.96，I2=0%，無(wú)明顯異質(zhì)性故使用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為RR=1.69，95%CI（1.49，1.91，P＜0.000 01)。此結(jié)果說(shuō)明復(fù)方卡里孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的有效率高于單獨(dú)使用復(fù)方卡力孜然酊，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

圖4 聯(lián)合組與復(fù)方卡力孜然酊組有效率森林圖

2.4 偏倚分析

分別對(duì)聯(lián)合治療組與復(fù)方卡力孜然酊組比較的 12篇文獻(xiàn)［6,9,11-12,15,17,21-22,24,26,29,31］、聯(lián)合治療組與NB-UVB比較的22篇數(shù)據(jù)文獻(xiàn)［5,7-11,13-14,16,18-21,23-28,30,32］進(jìn)行偏倚分析（本研究總共納入28篇文獻(xiàn)［5-32］，其中有 6 篇文獻(xiàn)［9,11,21,24,26,31］是多臂試驗(yàn)設(shè)有復(fù)方卡力孜然酊、NB-UVB等多個(gè)對(duì)照組）。納入文獻(xiàn)的治療有效率漏斗見(jiàn)圖5、圖6。有效率的漏斗圖中所有資料對(duì)應(yīng)的點(diǎn)雖均位于95%CI，但此圖明顯不對(duì)稱，說(shuō)明存在一定的發(fā)表偏倚，可能是樣本較小的陰性研究結(jié)果未被發(fā)表。

圖5 聯(lián)合組與NB-UVB組有效率漏斗圖

圖6 聯(lián)合組與復(fù)方卡力孜然酊組有效率漏斗圖

2.5 安全性評(píng)價(jià)

納入的28篇文獻(xiàn)中有24篇［5-8,10-21,23-26,28,30-32］均對(duì)不良反應(yīng)做出具體了描述。不良反應(yīng)包括紅斑、丘疹、灼熱感、刺痛感、瘙癢、干燥、水皰等。有7例患者因出現(xiàn)紅腫、糜爛、水皰、明顯瘙癢燒灼感等不良反應(yīng)自動(dòng)退出試驗(yàn)，其余試驗(yàn)不良反應(yīng)均不嚴(yán)重，患者可以耐受，對(duì)癥處理后癥狀均消失。Meta分析結(jié)果示復(fù)方卡里孜然酊聯(lián)合NBUVB治療白癜風(fēng)的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)使用NB-UVB組或單獨(dú)使用復(fù)方卡力孜然酊，臨床使用需注意小心預(yù)防、及時(shí)對(duì)癥處理。見(jiàn)表3。

表3 復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為白癜風(fēng)病因復(fù)雜，肝腎不足、氣血失和、風(fēng)寒之邪閉郁毛竅等都可導(dǎo)致肌膚失去濡煦、色素脫失，故多采用補(bǔ)益肝腎、溫陽(yáng)散寒、活血化瘀、祛風(fēng)除濕等方法治療。復(fù)方卡力孜然酊組成：驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊、補(bǔ)骨脂、何首烏、當(dāng)歸、防風(fēng)、蛇床子、白鮮皮、烏梅、白芥子、丁香，其中驅(qū)蟲(chóng)斑鳩菊（維吾爾藥名卡力孜然）為君藥，是維吾爾醫(yī)生常用的增加色素的藥物，能祛風(fēng)活血、殺蟲(chóng)祛斑、清除異常黏液質(zhì)、促進(jìn)色素沉著；補(bǔ)骨脂、蛇床子、丁香三者皆可溫腎、助陽(yáng)、祛斑；白芥子可溫陽(yáng)散寒；何首烏能補(bǔ)肝腎、益精血；當(dāng)歸補(bǔ)血也可活血；防風(fēng)、白鮮皮燥濕祛風(fēng)；烏梅為佐藥,性酸澀，酸能生津制溫燥太過(guò),澀能收斂制活血化瘀太過(guò)。全方配伍散中有收，剛?cè)嵯酀?jì),使溫陽(yáng)散寒不致傷津,活血散瘀不致耗血，共奏溫膚散寒、活血化瘀、祛風(fēng)消斑之功［33］。現(xiàn)代研究認(rèn)為復(fù)方卡力孜然酊可以改善微循環(huán)，補(bǔ)充銅、鈷、硒等微量元素、激活酪氨酸酶活性，提高皮膚的光敏作用，促進(jìn)皮膚中黑色素的合成［4］。而NB-UVB可減少致白癜風(fēng)發(fā)病的免疫活性細(xì)胞朗格漢斯細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)目,提高假過(guò)氧化氫酶活性,使堿性成纖維細(xì)胞因子和內(nèi)皮素-1上升，增加黑素細(xì)胞樹(shù)突,促進(jìn)黑素合成進(jìn)而治療白癜風(fēng)［34］。二者聯(lián)合使用能相互補(bǔ)充提高療效。

本研究的局限性：（1）僅有6篇文獻(xiàn)［6,25,28-29,32］選擇了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分配，13篇文獻(xiàn)［5,7,9-10,14,17-20,24,26,30-31］未說(shuō)明采用了何種隨機(jī)方法，9篇文獻(xiàn)［8,11-13,15,21-23,27］采用了半隨機(jī)分配方法，均未提及分配隱藏，故文獻(xiàn)試驗(yàn)可能存在選擇偏移影響研究結(jié)果。所有納入文獻(xiàn)均未提及盲法，可能存在實(shí)施、結(jié)果測(cè)量偏移影響研究結(jié)果。復(fù)方卡力孜然酊及NB-UVB的使用劑量、頻次、療程、生產(chǎn)廠家及型號(hào)，患者的皮損部位、病程、年齡、性別、地域等是影響研究結(jié)果的重要因素，各組試驗(yàn)因素可能存在差異，本研究未進(jìn)行Meta回歸及亞組分析。（2）4篇文獻(xiàn)［6,8,15,21］提及試驗(yàn)受試者脫落，均未作ITT分析，可能影響研究結(jié)果。受納入研究數(shù)量及質(zhì)量限制，本研究存在較多缺陷，今后的臨床試驗(yàn)需在隨機(jī)分配方法、盲法等方面上進(jìn)一步完善，以減少選擇、實(shí)施、測(cè)量偏移，以便作出更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究Meta分析結(jié)果顯示采用復(fù)方卡力孜然酊聯(lián)合NB-UVB治療白癜風(fēng)的有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率均高于單獨(dú)使用復(fù)方卡力孜然酊或NBUVB，但受納入研究的質(zhì)量和樣本量的限制，以上研究結(jié)果還需高質(zhì)量的大樣本多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。