中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血作用機(jī)制的研究進(jìn)展

耿乃志，瞿安琪，金 娟，祿 浩

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150000)

無(wú)癥狀性心肌缺血(SMI)又稱為隱匿型冠心病，是冠心病的一種獨(dú)立類型，也是冠心病的一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)后因子。冠心病的病理機(jī)制復(fù)雜，因此與其相關(guān)的藥物作用機(jī)制也十分廣泛，中醫(yī)藥治療SMI作用機(jī)制也同樣多種多樣。SMI具有發(fā)作時(shí)不伴隨明顯的癥狀，而客觀證據(jù)能證明具有心肌缺血的特點(diǎn)，隨著臨床檢查手段精準(zhǔn)率的不斷提高和普及，臨床上SMI的檢出率越來(lái)越高，對(duì)本病的治療干預(yù)以及預(yù)后也越來(lái)越重視。SMI與冠心病心絞痛的發(fā)病機(jī)制一致，且兩者預(yù)后與有無(wú)癥狀并無(wú)明顯相關(guān)，而SMI由于發(fā)作時(shí)無(wú)明顯癥狀，臨床檢出率與治療干預(yù)率更低，其預(yù)后相較于冠心病心絞痛甚至更差。臨床治療SMI越來(lái)越引起重視，中醫(yī)藥治療作用機(jī)制廣泛，本文搜索中國(guó)知網(wǎng)近10年來(lái)中醫(yī)藥治療SMI相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)藥治療SMI作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)藥治療作用機(jī)制

1.1降低心肌耗氧量 SMI發(fā)病機(jī)制與心絞痛一致，都是心肌耗氧與供氧之間關(guān)系不平衡所致，包括：①心肌耗氧量增加；②心肌供氧(血)量減少；③兩者并存。80%的SMI具有快頻率依賴性，當(dāng)心率增快、心肌耗氧量增加時(shí)，心肌缺血發(fā)作的頻率明顯增加，而當(dāng)心率相對(duì)緩慢，心肌需氧量減低的時(shí)候，心肌耗氧量與供氧之間處于平衡，心肌缺血發(fā)作頻率則明顯降低[1-2]。提高供氧(血)量，降低心肌耗氧量，提高心肌對(duì)缺氧的耐受力等是改善心肌缺血最根本的治療措施[3]，西醫(yī)的常規(guī)治療藥物包括硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗藥。隨著對(duì)中醫(yī)藥的研究和臨床觀察，中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血也具有降低心肌耗氧的作用機(jī)制。賈香先[4]、廖菊華[5]、丁博智[6]研究中醫(yī)補(bǔ)氣活血法對(duì)SMI的療效，觀察治療后心率(HR)、收縮壓(SBP)、心肌耗氧量指數(shù)(RPP)改善情況，結(jié)果均顯示運(yùn)用補(bǔ)氣活血法的治療組治療后HR、SBP、RPP改善情況均優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照組(P<0.05)，提示中醫(yī)補(bǔ)氣活血法能通過(guò)降低心肌耗氧量，從而改善心肌缺血癥狀。陶坤等[7]研究四物湯配方顆粒對(duì)老年SMI的療效，觀察治療后HR、SBP、RPP改善情況，結(jié)果顯示，四物湯配方顆?？墒笻R、SBP、RPP明顯下降，對(duì)老年SMI療效明顯。復(fù)方丹參滴丸[8]、四逆加人參湯[9]、自擬參芪芍龍通冠湯[10]、丹紅注射液[11]、參松養(yǎng)心膠囊[12]均能降低SMI患者HR、SBP，減輕缺血負(fù)荷，改善癥狀。

1.2改善血流動(dòng)力學(xué) 有實(shí)驗(yàn)研究表明，冠狀動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致局部心肌缺血，影響心肌的舒張、收縮功能，進(jìn)一步導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)障礙、心電圖缺血改變，最后出現(xiàn)心絞痛發(fā)作或無(wú)癥狀，是心肌缺血的病變過(guò)程及臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)順序[2]。大多數(shù)通過(guò)改善心臟血流動(dòng)力學(xué)作用的藥物是治療心肌缺血同時(shí)伴隨心臟血流動(dòng)力學(xué)異常的有效藥物[13]。臨床評(píng)價(jià)心臟功能主要是通過(guò)超聲測(cè)量的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其也是提示病情改善的指標(biāo)之一[14]，超聲衡量血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括：射血分?jǐn)?shù)(EF)、心排出量(CO)、每搏量(SV)、左心室收縮末期直徑(LVIDs)、左心室舒張末期直徑(LVIDd)等。應(yīng)海峰等[15]探討參麥注射液對(duì)SMI患者的療效，觀察治療前后血流動(dòng)力學(xué)改善情況，結(jié)果顯示，與治療前相比，治療后EF、CO及SV均明顯升高，且顯著高于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組(P<0.05)，得出參麥注射液顯著改善無(wú)癥狀性心肌缺血型冠心病的血流動(dòng)力學(xué)的結(jié)論，與陳芳等[16]、江守剛[17]、楊鴻羽[18]、周拴蓮[19]等結(jié)論一致。

1.3改善血液流變學(xué) 血液流變學(xué)是反映血液流動(dòng)性和黏稠度的一項(xiàng)重要指標(biāo)，包括全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等測(cè)定，能有效評(píng)估冠心病、高血脂癥、高血壓病、心肌梗死等心血管疾病病情、臨床療效以及疾病預(yù)后，其異常變化也是心血管疾病發(fā)生率增高的危險(xiǎn)指標(biāo)。血液的黏稠度越高，流動(dòng)性越小，血流阻力越大，組織和器官的灌注量越少，供血(氧)量減少，供需氧平衡關(guān)系打破，心肌缺血發(fā)生[20-21]。血液流變學(xué)指標(biāo)異常改變常在心肌缺血發(fā)生之前出現(xiàn)，且血液黏度的異常程度與心肌缺血的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，是心肌缺血發(fā)生的早期病理改變[22]，而血液黏度不會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而增高，因此常作為預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生的高危信號(hào)[23]。董佳[10]觀察自擬芪參芍龍通冠湯治療冠心病SMI的療效，治療8周后對(duì)比2組的全血黏度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原、血漿黏度，治療后2組上述指標(biāo)均明顯降低(P<0.05)，且觀察組指標(biāo)下降程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明芪參芍龍通冠湯能降低患者血液黏度，改善血液循環(huán)，療效顯著。雷偉[24]觀察注射參麥注射液對(duì)SMI冠心病血流動(dòng)力學(xué)影響，治療2周后顯示治療后全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及紅細(xì)胞壓積水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，研究組紅細(xì)胞變形指數(shù)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示參麥注射液能通過(guò)抑制血小板凝集、體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，使血液濃度下降，改善血液流變學(xué)，提高心肌灌注量。

1.4降血脂穩(wěn)定斑塊 血脂異常是冠心病發(fā)生最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素之一，參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，增加冠心病的發(fā)病率和病死率，因此對(duì)血脂異常的防治是冠心病的常規(guī)治療之一。李曉曼等[25]觀察加味苓桂術(shù)甘湯對(duì)SMI患者血脂的影響，治療后顯示觀察組有效率為37%，高于對(duì)照組的28%(P<0.05)，且觀察組血脂改善程度優(yōu)于觀察組(P<0.05)，提示加味苓桂術(shù)甘湯能有效改善三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，提高治療有效率，與代真珍[26]的研究結(jié)論一致。盧雪玲等[27]觀察滋腎健脾活血方聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉對(duì)糖尿病合并SMI患者的影響，治療后對(duì)比2組治療效果以及血糖、血脂水平變化，結(jié)果顯示治療后2組血糖均明顯下降(P>0.05)，TG、TC、LDL-C水平均明顯下降，HDL-C水平明顯上升，且實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示滋腎健脾活血方聯(lián)合丹參酮ⅡA磺酸鈉能有效改善糖尿病合并SMI患者血脂水平，提高治療有效率。陳健健[28]觀察復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病合并SMI患者的治療影響，對(duì)比2組治療效果、同型半胱氨酸(HCY)、脂聯(lián)素(APN)、血脂水平變化，結(jié)果顯示治療后試驗(yàn)組血漿HCY水平低于對(duì)照組，APN水平高于對(duì)照組(P<0.05)，研究組TC、TG、LDL-C、HDL-C水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，提示復(fù)方丹參滴丸能有效治療糖尿病合并SMI，改善血脂水平。參蛭通心膠囊也能通過(guò)降血脂改善心肌缺血癥狀[29]。

1.5改善血管內(nèi)皮功能 動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞具有多項(xiàng)重要功能，一是參與和維持血液與組織液之間的代謝交換，二是調(diào)節(jié)血管的舒縮功能，三是維持和調(diào)節(jié)血液流動(dòng)和血管張力。后兩項(xiàng)作用是內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)分泌多種血管活性物質(zhì)和因子，影響血管的舒縮以及血管平滑肌細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞的功能而形成[30]，因此血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血液、血管方面的影響，也密切關(guān)系著血(氧)對(duì)心肌的供應(yīng)程度。還有研究指出SMI的發(fā)生機(jī)制包括血管內(nèi)皮損傷后內(nèi)皮素的釋放和內(nèi)皮舒張因子的減少引起的冠脈痙攣[2]。臨床上常通過(guò)檢測(cè)血清中的血管活性物質(zhì)含量或超聲檢測(cè)流量介導(dǎo)的動(dòng)脈擴(kuò)張來(lái)反映血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。張冬吉[31]觀察四逆加人參湯對(duì)心肌梗死后SMI患者的影響，對(duì)比2組治療后的臨床癥狀改善情況、24 h動(dòng)態(tài)心電圖、肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張變化率(FMD)，結(jié)果顯示2組治療后上述指標(biāo)均有改善(P<0.05)，且觀察組以上各項(xiàng)指標(biāo)的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示四逆加人參湯能改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，緩解心肌缺血癥狀。林青等[12]觀察參松養(yǎng)心膠囊對(duì)老年SMI患者的治療影響，對(duì)比治療后心電圖ST段壓低的發(fā)生次數(shù)及持續(xù)時(shí)間、心肌耗氧指數(shù)(RPP)、血清一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平變化，結(jié)果顯示治療后2組上述指標(biāo)均有明顯改善(P<0.05)，且觀察組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提示參松養(yǎng)心膠囊能降低心肌耗氧量，改善內(nèi)皮功能，緩解心肌缺血癥狀。高勇等[11]試驗(yàn)顯示丹紅注射液能改善血清可溶性細(xì)胞黏附因子-1(sICAM-1)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、NO水平，緩解心肌缺血癥狀。參芪益氣滴丸也能通過(guò)降低FMD改善血管內(nèi)皮舒張功能緩解心肌缺血的癥狀[32]。

1.6減輕炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系十分密切，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，如斑塊形成、破裂、血栓形成中不少炎癥細(xì)胞與炎癥因子參與并起到重要作用。臨床常用檢測(cè)指標(biāo)包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM)、血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ等，隨著冠心病發(fā)生機(jī)制與炎癥反應(yīng)之間研究深入，炎癥因子對(duì)冠心病的臨床療效評(píng)估、預(yù)后以及病死率的發(fā)生提供了參考意義[30]。張莉等[33]研究指出，血清hs-CRP水平與SMI的患病率密切相關(guān)，且是SMI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素對(duì)心血管疾病發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值相似，hs-CRP越高，SMI的患病率及發(fā)作頻率越高。任雯慶等[29]觀察參蛭通心膠囊對(duì)ConhⅢ型SMI患者的療效，治療后觀察中醫(yī)癥候積分、血脂、hs-CRP、血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)等變化，研究結(jié)果顯示治療后2組上述指標(biāo)均明顯下降(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組指標(biāo)下降程度高于對(duì)照組(P<0.05)，提示參蛭通心膠囊具有調(diào)節(jié)血脂、減輕炎癥作用，從而改善心肌缺血癥狀。楊文仙等[32]觀察到芪參益氣滴丸能減少ST段壓低次數(shù)及總持續(xù)時(shí)間，降低hs-CRP水平，明顯升高FMD值，提示芪參益氣滴丸能降低患者冠心病患者的炎癥反應(yīng)，抑制炎癥因子，改善心肌缺血。申林等[34]觀察血塞通注射液對(duì)2型糖尿病合并SMI的治療效果，通過(guò)檢測(cè)其治療后IL-1β、TNF-α、ICAM-1及24 h動(dòng)態(tài)心電圖評(píng)價(jià)療效，結(jié)果提示，血塞通注射液能明顯降低2型糖尿病合并SMI患者炎癥因子水平，改善心肌缺血。

綜上所述，中醫(yī)藥的治療SMI的作用機(jī)制包括降低心肌耗氧量、改善血流動(dòng)力學(xué)、改善血液流變學(xué)、降血脂穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)等，冠心病形成機(jī)制復(fù)雜，藥物不同的作用機(jī)制對(duì)心肌缺血的影響途徑不同，但最終均能平衡心肌供血(氧)、需血(氧)之間的關(guān)系，從而改善心肌缺血。作用機(jī)制與方藥、治法對(duì)應(yīng)關(guān)系總結(jié)繪制表格如下，見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血作用機(jī)制匯總表

通過(guò)對(duì)上述文獻(xiàn)的分析總結(jié)，可以看出活血化瘀治法是現(xiàn)代中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血最常用、最普遍的治療方法，包括活血通絡(luò)、理氣活血、益氣活血，并且作用機(jī)制廣泛，這些活血法的作用機(jī)制包括降低心肌耗氧量、改善血流動(dòng)力學(xué)、改善血液流變學(xué)、降血脂穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮、減輕炎癥反應(yīng)，其中作用機(jī)制研究較多的是降低心肌耗氧量、降血脂穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮。同一種治療方法，同一個(gè)中藥復(fù)方、中成藥或中藥制劑，可以同時(shí)具備多種作用機(jī)制，從多方面對(duì)無(wú)癥狀性心肌缺血產(chǎn)生影響。

2 討論與展望

無(wú)癥狀性心肌缺血是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)明確的一種疾病，主要通過(guò)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療技術(shù)手段確定，臨床最常用且便捷的診斷手段有24 h動(dòng)態(tài)心電圖，更精確的診斷手段有冠狀動(dòng)脈造影、冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲等，臨床上不能因?yàn)镾MI發(fā)作時(shí)無(wú)明顯胸痛、胸悶癥狀而忽視對(duì)其治療干預(yù)，一旦確診應(yīng)立即治療以減少心肌缺血的發(fā)作次數(shù)、頻率以及減少心絞痛、心肌梗死、惡性心律失常、猝死等心血管急危重癥的發(fā)生率。由于本病發(fā)作時(shí)無(wú)明顯癥狀，中醫(yī)古籍中無(wú)明確病名與治療記錄與之相對(duì)應(yīng)，但并不妨礙在臨床上使用中醫(yī)藥對(duì)本病治療干預(yù)的廣泛性和有效性，以及低不良反應(yīng)性。

《素問(wèn)·四時(shí)調(diào)氣大論》謂：“圣人不治已病治未病”，將這句話運(yùn)用到現(xiàn)代臨床，無(wú)癥狀性心肌缺血在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然已經(jīng)是一種明確的疾病狀態(tài)，并且隨著病變過(guò)程往后，可發(fā)展為有癥狀的、更危重的心血管意外事件。結(jié)合運(yùn)用中醫(yī)對(duì)疾病的認(rèn)知視角，整體觀察無(wú)癥狀性心肌缺血的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，SMI可以定位為“胸痹”“心悸”“真心痛”“厥證”等疾病的“未病”階段，故使用中醫(yī)藥干預(yù)治療即是體現(xiàn)中醫(yī)“治未病”的治療理念?；颊甙l(fā)作時(shí)雖無(wú)明顯胸悶、胸痛的癥狀，臨床上仍然可以根據(jù)中醫(yī)對(duì)冠心病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，結(jié)合患者的舌脈及出現(xiàn)的非胸悶、胸痛的全身癥狀辨證，結(jié)合心肌缺血程度、冠脈閉塞程度、危險(xiǎn)因素等全身情況靈活應(yīng)用中醫(yī)藥干預(yù)。從上述文獻(xiàn)中對(duì)無(wú)癥狀性心肌缺血用藥中可以看出，無(wú)癥狀性心肌缺血的證候類型主要有：氣虛血瘀型、氣滯血瘀型、氣陰兩虛型、痰瘀互結(jié)型等，還有虛實(shí)夾雜的復(fù)雜證候類型，如氣陰兩虛兼瘀、陽(yáng)虛痰阻血瘀等。最后用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)來(lái)評(píng)判治療效果，不同的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指標(biāo)既可從不同方面提示及預(yù)測(cè)病情的變化，又能提示藥物對(duì)疾病影響所具有的作用機(jī)制，作用機(jī)制與治療靶點(diǎn)聯(lián)系，這樣能將病與證候要素、治療靶點(diǎn)相結(jié)合，從而使中醫(yī)藥治療更加廣泛，更加具有現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)。將傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合更加融洽深入，也使無(wú)癥狀性心肌缺血的療效提高，不良反應(yīng)減少，為研究無(wú)癥狀性心肌缺血的中醫(yī)藥治療研究以及辨證分型研究提供基礎(chǔ)。但目前臨床由于對(duì)本病的重視程度不足，診斷以及治療干預(yù)也并未受到重視，缺乏大量臨床觀察以及實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)中藥復(fù)方具體分子作用機(jī)制以及有效成分的研究、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，不足以將中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血的影響及相關(guān)機(jī)制闡述完全。與西醫(yī)治療不同，中醫(yī)治療疾病的特點(diǎn)是辨證論治、整體觀念，因此所用的藥物往往并非針對(duì)病變過(guò)程中某一作用靶點(diǎn)，而是多靶點(diǎn)、多作用機(jī)制復(fù)合共同起效，單就某一中藥復(fù)方、中成藥或中藥制劑對(duì)無(wú)癥狀性心肌缺血的作用機(jī)制都是多途徑，而同一作用途徑也存在多靶點(diǎn)、多通路。除此之外在具體作用機(jī)制上，中醫(yī)藥治冠心病的作用機(jī)制除了上述六種作用機(jī)制，還包括抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)缺血心肌血管再生、減輕缺血再灌注損傷、鈣拮抗、抗細(xì)胞凋亡等，而這些機(jī)制研究在中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血的治療中研究資料較少，在往后更多的臨床觀察以及實(shí)驗(yàn)研究中可以從以上方面研究中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血的作用機(jī)制，更深入地探究其具體的分子機(jī)制、靶點(diǎn)、途徑等，中醫(yī)藥治療無(wú)癥狀性心肌缺血值得更深入的研究和論證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。