潤目Ⅰ號熏眼治療干眼癥療效及對炎癥因子水平影響

王芮文，李建超，郭康杰

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046；2.西安市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710016；3.漯河市第一人民醫(yī)院，河南 漯河 462000)

干眼癥是一種多因素導(dǎo)致的淚液和眼表疾病，通常伴有淚膜滲透壓增高和眼表的亞急性炎癥[1]。其常見不適癥狀有眼睛干澀、容易疲倦、眼癢、有異物感、痛灼熱感、分泌物黏稠、怕風(fēng)、畏光、對外界刺激敏感等，嚴(yán)重者可能會導(dǎo)致視力損害，影響患者日常生活與工作。其患病率為5%～34%，且近年來人們對視頻終端的依賴，加之環(huán)境污染、風(fēng)沙粉塵的影響，導(dǎo)致干眼癥的發(fā)病率有上升的趨勢[2]。西醫(yī)治療干眼癥常采用階段性治療，多種干眼癥亞型的一線治療方案是補(bǔ)充人工淚液[3]，但多數(shù)人工淚液為了便于儲存，添加了苯扎氯銨等具有潛在淚膜破壞性和角膜毒性的防腐劑，每天4次以上的使用頻率會導(dǎo)致病情加重，病程相應(yīng)延長，大大降低患者的生活質(zhì)量[4-5]。近年來，中醫(yī)在論治干眼癥方面有了一定發(fā)展，除針刺、熱敷、推拿等外治法外，目前已有研究證實(shí)中藥熏眼在治療干眼癥、穩(wěn)定淚膜方面具有確切療效[6-7]。鑒于此，本課題組研發(fā)了專用于中藥熏藥治療干眼癥的制劑潤目Ⅰ號，現(xiàn)就其臨床療效報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①根據(jù)患者主觀癥狀、臨床體征、淚膜破裂時(shí)間測定、淚液分泌試驗(yàn)(SIT)、角膜熒光素染色(FL)情況確診為干眼癥；②年齡18～70歲；③自愿參加本研究。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他眼部疾病及眼科手術(shù)后不滿半年者；②妊娠或哺乳期婦女；③有藥物濫用病史者；④患有嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能損害者；⑤合并精神疾患及嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者。

1.3剔除標(biāo)準(zhǔn) ①納入后發(fā)現(xiàn)伴有排除標(biāo)準(zhǔn)疾病者；②最終診斷不符合本病者；③自動退出本臨床研究者。

1.4一般資料 本研究采用隨機(jī)對照的方法，首先查閱隨機(jī)數(shù)字表確定隨機(jī)數(shù)字并進(jìn)行排序，再將2019年1月1日—2020年12月31日在西安市中醫(yī)醫(yī)院眼科門診及住院治療且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的160例干眼患者按就診的先后次序編號，隨機(jī)分為一般治療組、生理鹽水組、玻璃酸鈉組、潤目Ⅰ號組，每組40例。4組一般資料具有可比性(P均>0.05)，見表1。

表1 4組干眼癥患者一般資料比較

1.5治療方法 ①一般治療組患者經(jīng)醫(yī)師診斷后，僅清潔瞼緣、瞼板腺按摩1次，不給予其他治療，觀察2周。②玻璃酸鈉組患者予以清潔瞼緣、瞼板腺按摩1次，玻璃酸鈉滴眼液(參天制藥，國藥準(zhǔn)字J20090022)滴眼，4次/d，共2周。③生理鹽水組患者經(jīng)確診后，予以清潔瞼緣、瞼板腺按摩1次，0.9%氯化鈉注射液(國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044024)20 mL加入眼科超聲霧化器(WH-V型西安醫(yī)心演繹醫(yī)療科技有限公司)中熏眼1次/d，共2周。④潤目Ⅰ號組患者經(jīng)確診后，予以清潔瞼緣、瞼板腺按摩1次，用潤目1號藥液(薄荷15 g、荊芥12、蒲公英12 g、金銀花12 g、桑葉12 g、防風(fēng)12 g、蟬蛻10 g、冰片0.02 g，中藥飲片由西安市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供，將上述中藥加水300 mL浸泡30 min，煎至100 mL，過濾提純后無菌包裝)20 mL熏眼1次/d，共2周。

1.6觀察指標(biāo) ①參照標(biāo)準(zhǔn)干眼癥狀評估(Standard Patient Evaluation of Eye Dryness,SPEED)[8]量表對患者治療前后干眼癥的臨床癥狀進(jìn)行評估；②記錄患者治療前后SIT、非侵入式淚膜破裂時(shí)間(NIKBUT)、非侵入式淚河高度(NIKTMH)[9]、FL評分；③采用毛細(xì)吸管法于治療前后清晨在每位患者下淚河處采集淚液約15 μL，選用美國BioTek公司生產(chǎn)的Synergy2型多功能酶標(biāo)儀以酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定淚液中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，試劑盒購自寧波瑞源生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行；④根據(jù)自覺癥狀及相關(guān)檢查評估臨床療效，顯效：自覺癥狀消失，SIT>10 mm/5 min,BUT 10 s,無FL；有效：自覺癥狀減輕，SIT 5～10 mm/5 min,BUT 5～10 s,FL減少；無效：癥狀無改善，SIT<5 mm/5 min,BUT<5 s,FL無變化或增多。⑤治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.14組患者治療前后臨床癥狀評分 4組患者治療前臨床癥狀評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，生理鹽水組、玻璃酸鈉組、潤目Ⅰ號組患者臨床癥狀評分均明顯低于治療前，且潤目Ⅰ號組治療后臨床癥狀評分均明顯低于其余3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 4組干眼癥患者治療前后臨床癥狀評分比較分)

2.24組患者治療前后眼表功能 4組患者治療前NIKBUT、NIKTMH、SIT及FL評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，生理鹽水組、玻璃酸鈉組、潤目Ⅰ號組患者NIKBUT、NIKTMH、SIT及FL評分較治療前明顯好轉(zhuǎn)，且潤目Ⅰ號組治療后NIKBUT、NIKTMH、SIT及FL評分明顯好于其余3組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

表3 4組干眼癥患者治療前后眼表功能比較

2.34組患者治療前后淚液IL-1β、IL-8、TNF-α水平 4組患者治療前淚液IL-1β、IL-8、TNF-α水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，生理鹽水組、玻璃酸鈉組、潤目Ⅰ號組患者淚液IL-1β、IL-8、TNF-α水平均較治療前明顯降低，且潤目Ⅰ號組治療后淚液IL-1β、IL-8、TNF-α水平均明顯低于其余3組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表4 4組干眼癥患者治療前后前后淚液IL-1β、IL-8、TNF-α水平比較

2.44組患者治療有效率 潤目Ⅰ號組總有效率明顯高于其他3組(P均<0.05)。見表5。

表5 4組干眼癥患者治療2周后治療效果比較 例(%)

2.54組患者治療期間不良反應(yīng) 治療期間一般治療組、生理鹽水組、玻璃酸鈉組患者均未出現(xiàn)不良反應(yīng)；潤目Ⅰ號組有1例治療時(shí)出現(xiàn)流淚不止(及時(shí)下調(diào)霧化強(qiáng)度后緩解)，總不良反應(yīng)發(fā)生率為2.5%(1/40)。4組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=3.019,P>0.05)。

3 討 論

干眼癥是一種慢性炎癥性疾病，可以由導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定和高滲透壓的內(nèi)外因素引起[10]。其病理為產(chǎn)生淚液主要成分的細(xì)胞與腺體的功能障礙，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定，伴隨著淚液滲透壓增加，同時(shí)又激活了眼表上皮和常駐免疫細(xì)胞中的炎癥通路，觸發(fā)炎癥因子的產(chǎn)生，炎癥因子使細(xì)胞與腺體的功能進(jìn)一步損害，從而啟動一個病理閉環(huán)，淚液功能隨之不斷下降，最終損害視力[11-12]。其伴隨癥狀眼部干澀、異物感、癢感、燒灼感則與神經(jīng)感受異常相關(guān)[13]。在治療方面，除補(bǔ)充人工淚液之外，還包括局部使用皮質(zhì)類固醇激素、非甾體抗炎藥如環(huán)孢素A、P2Y2受體激動劑等抗炎[14]；溫?zé)岑煼ǜ纳撇€板腺功能，如強(qiáng)脈沖光治療(IPL)、熱脈沖[15]；口服脂肪酸補(bǔ)充劑改善淚膜結(jié)構(gòu)和滲透壓[16]等。

干眼癥屬中醫(yī)“白澀”“神水將枯”等范疇，其病機(jī)多為陰虧液耗，目失所養(yǎng)，導(dǎo)致患者目珠干澀、淚液枯竭等癥。《靈樞·決氣》所謂：“氣脫者，目不明?！狈螝馔ㄕ{(diào)水道，具有疏通和調(diào)節(jié)全身水液代謝的作用，目得水液則光滑潤澤，目無液潤則干澀不適?！端貑枴そ饏T真言論》云：“東方青色，入通于肝，開竅于目，藏精于肝?！备位簽闇I，與目相通，化生淚液潤澤目珠，若肝血虧虛，肝氣失節(jié)，則淚液枯竭失布。足見干眼癥與肺氣宣通、肝氣條達(dá)、肝血充沛與否息息相關(guān)。中藥熏蒸是中醫(yī)外治法之一，是將中藥藥液通過儀器霧化，直接作用于患病部位，通過透皮吸收達(dá)到局部調(diào)理作用。該方所用薄荷入肝肺，辛涼疏散、清利頭目；蒲公英、金銀花甘寒入肺，清熱明目，用于目赤腫痛；桑葉平肝明目、清肺潤燥；防風(fēng)祛風(fēng)止癢，針對于目眥瘙癢之癥；蟬蛻明目退翳；冰片清熱鎮(zhèn)痛；荊芥與薄荷配伍相須相使，協(xié)同增效；諸藥合用，共奏清肝明目、疏風(fēng)潤肺之功。本研究結(jié)果顯示，潤目Ⅰ號組治療后臨床癥狀評分及FL評分低于其余3組，NIKBUT、NIKTMH、SIT及治療總有效率明顯高于其余3組。提示該方與中藥熏蒸相結(jié)合，通過藥液蒸汽滋潤眼表，可明顯緩解眼干眼澀，恢復(fù)瞼板腺及淚膜功能。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，在干眼癥的亞急性炎癥反應(yīng)中，參與眼表免疫調(diào)節(jié)的淚液成分超過20種，其中包括炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-8和TNF-α[17]。據(jù)報(bào)道，IL-1β和TNF-α?xí)诎ㄉ掀ぜ?xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞類型中，激活JNK、ERK、p38 MAPK信號通路，活化的激酶引發(fā)一系列蛋白質(zhì)磷酸化，并激活核轉(zhuǎn)錄因子，如NF-κB,AP-1和ATF，它們刺激炎癥細(xì)胞因子和趨化因子(如IL-8、IL-21、MMP-1、MMP-9和MMP-13)的表達(dá)，從而啟動了眼表炎癥級聯(lián)反應(yīng)[18]。也有研究發(fā)現(xiàn)IL-1的升高會造成淚液清除率降低，造成淚液動力學(xué)異常[19]。IL-1、IL-6和TNF-α也會影響神經(jīng)敏感性，引起痛覺過敏[20]。臨床證據(jù)也表明，糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素等抗炎治療能減少結(jié)膜中的炎癥細(xì)胞和標(biāo)志物[14]。本研究結(jié)果顯示，潤目Ⅰ號組患者治療后淚液中IL-1β、IL-8和TNF-α水平明顯降低且低于其他3組，可見潤目Ⅰ號熏眼可有效抑制眼表炎癥因子的分泌，減輕炎癥對眼表的浸潤損害，保護(hù)角膜及腺體，緩解角膜神經(jīng)痛。從中藥配伍的特性和藥理學(xué)分析，薄荷中的酚類部位能夠通過抑制NF-κB信號通路和MAPK信號通路，下調(diào)iNOS、TNF-α、IL-1β和IL-6mRNA的表達(dá)水平調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[21]。也有實(shí)驗(yàn)表明，在 LPS誘導(dǎo)RAW264.7炎癥損傷中，蒲公英的水或醇提物能抑制 NF-κB/iNOS通路和 MAPK 通路，減少炎癥因子(NO、PGE2、IL-1β、IL-6和TNF-α等)產(chǎn)生[22]。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析，金銀花也具有相似原理的抗炎作用[23]。而冰片對親水性及親脂性化合物在角膜的滲透性均有促進(jìn)作用，可明顯促進(jìn)分子量小于4 kDa的親水性物質(zhì)通過角膜，且沒有毒副作用[24]，這種藥物特性也促進(jìn)了方中其他藥物的有效成分的滲透吸收。這些研究為潤目Ⅰ號的作用提供了一定證據(jù)支持。

綜上所述，潤目1號方熏眼治療干眼癥可明顯減輕患者的臨床癥狀，恢復(fù)瞼板腺和淚膜的功能，提高療效，推測機(jī)制與減少炎性因子分泌，抑制炎性損傷有關(guān)。該方應(yīng)用安全，但具體作用機(jī)制有待研究探討。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。