1例外源性胰島素致胰島素自身免疫綜合征病例診治過程的報道

賈典榮，王 丹，孔 杰，魏曉燕

（南京中醫(yī)藥大學附屬姜堰中醫(yī)院，江蘇 泰州 225500）

胰島素自身免疫綜合征（IAS）也被稱為自身免疫性低血糖癥，是由血液中非外源性胰島素誘導的高濃度免疫反應性胰島素（IRI）和高效價胰島素自身抗體（IAA）所引起的嚴重自發(fā)性低血糖癥。IAS 是引起低血糖癥的一個重要原因。外源性胰島素致胰島素自身免疫綜合征（EIAS）在臨床上較為少見。近年來我院收治了1 例EIAS 患者，現(xiàn)將其臨床診治過程報道如下，以期為臨床上診治該病提供參考依據(jù)。

1 病例資料

患者，男，52 歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高8 年，反復低血糖2 個月”于2020 年9 月8 日就診于我院。該患者于2012 年發(fā)現(xiàn)血糖升高，被診斷患“2 型糖尿病”，初始服用“二甲雙胍（0.5 g/ 次，3 次/d）”治療，后因血糖控制不佳，改用“格列美脲（口服，2 mg/次，3 次/d）+阿卡波糖（口服，50 mg/ 次，3 次/d）+ 二甲雙胍（口服，0.5 g/ 次，3 次/d）”治療，治療后血糖仍控制不佳。2019 年7 月22 日該患者因血糖控制不佳在我科住院治療，出院后予以“重組甘精胰島素25 U 每晚皮下注射，門冬胰島素早7 U、中午7 U、晚7 U 餐前5 min皮下注射”治療。病程中出現(xiàn)心慌、手抖、汗出、饑餓癥狀，測指尖血糖3.1 mmol/L，進食后好轉(zhuǎn)。后其逐漸將胰島素的用量調(diào)整為“重組甘精胰島素16 U 每晚皮下注射，門冬胰島素早5 U、中午3 U、晚4 U 餐前5 min 皮下注射”。近2 個月該患者反復發(fā)生低血糖，血糖最低值為2.7 mmol/L。2020年9 月7 日至我院門診就診。其否認有高血壓、甲狀腺功能亢進癥病史，否認有胰腺炎等胰腺相關性疾病病史，否認有巰基藥物、糖皮質(zhì)激素使用史，否認有自身免疫性疾病家族史，有吸煙史。查體結(jié)果：體溫為36.6 ℃，心率為78 次/min，呼吸頻率為18 次/min，收縮壓為136 mmHg，舒張壓為70 mmHg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為23 ；其體型正常，心肺腹查體未見明顯異常，雙下肢無水腫。查空腹血糖（FPG）為2.8 mmol/L，餐后2 h血 糖（2hPG） 為12 mmol/L。2019 年、2020 年其分別進行過以下檢查：肝腎功能檢查、腫瘤標志物檢測、甲狀腺功能檢查、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）檢測、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）檢測，檢查結(jié)果均未見異常；經(jīng)腹部超聲檢查提示肝內(nèi)血管瘤，經(jīng)胸部CT 檢查提示肺氣腫。其口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的結(jié)果見表1，其糖化血紅蛋白（GHb）、胰島素自身抗體（IAA）、胰島細胞抗體（ICA）、谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）檢測結(jié)果見表2。結(jié)合該患者的病史、癥狀、輔助檢查結(jié)果，診斷其患胰島素類似物致胰島素自身免疫綜合征（即EIAS）、2 型糖尿病。

表1 2019 年與2020 年該患者OGTT 的結(jié)果

表2 2019 年與2020 年該患者GHb、IAA、ICA 及GADA 的檢測結(jié)果

2 治療經(jīng)過

囑該患者停用胰島素，調(diào)整飲食結(jié)構，少食多餐，并口服沙格列?。? mg/ 次，1 次/d）。治療后其再無低血糖癥發(fā)作，但血糖仍有波動，控制不佳，加服鹽酸吡格列酮（15 mg/ 次，1 次/d）。治療后其血糖平穩(wěn)，復查IAA 為15.2 COI，2021年復查OGTT 的結(jié)果見表3。

表3 2021 年該患者復查OGTT 的結(jié)果

3 討論

IAS 是指在未使用外源性胰島素的情況下，患者反復出現(xiàn)自發(fā)性低血糖的一種臨床綜合征。IAS 于1970 年由日本學者首次報道。IAS 在亞裔人群中較為多見，是日本自發(fā)性低血糖的第三大誘因[1]。IAS 多由使用含巰基的藥物引起[2]。一般符合以下條件即可診斷為IAS[3]：1）高胰島素血癥性低血糖癥；2）低血糖發(fā)作時血糖低于3.0 mmol/L；3）IAA 滴度升高；4）未使用外源性胰島素；5）胰島無病理學異常。近年來隨著糖尿病發(fā)病率的升高，使用外源性胰島素或胰島素類似物已成為控制高血糖的重要手段，但使用胰島素導致的低血糖癥等問題也隨之出現(xiàn)。EIAS 已成為使用胰島素患者并發(fā)低血糖癥的重要影響因素[4-6]。在基層醫(yī)院，由于臨床醫(yī)生對EIAS 認識的不足及檢查手段的欠缺，EIAS 誘發(fā)的低血糖癥極易發(fā)生漏診或被誤診為胰島素過量所致。目前EIAS 尚無統(tǒng)一的診斷標準，若糖尿病患者存在以下臨床表現(xiàn)可考慮其發(fā)生EIAS[7]：1）使用外源性胰島素一段時間后出現(xiàn)反復性夜間及餐后晚期低血糖；2）血液中免疫活性胰島素的濃度顯著升高，遠超過C 肽升高的倍數(shù)，呈胰島素、C 肽分離現(xiàn)象；3）IAA 呈陽性；4）排除由其他原因引起的低血糖。本例患者糖尿病診斷明確，使用胰島素后1 年頻發(fā)低血糖反應，其肝腎功能正常，甲狀腺功能、TPO-Ab、TG-Ab 均正常，無腎上腺皮質(zhì)功能減低及惡性腫瘤的病史及表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)胰腺占位，胰島素水平明顯升高，與C 肽水平呈分離現(xiàn)象，IAA 由0.05升至74.70，呈強陽性。綜上，考慮其發(fā)生EIAS。臨床上治療EIAS 的目的是合理應用胰島素，糾正并預防低血糖的發(fā)生，減少血糖的波動，消除胰島素抗體?；颊咴诖_診發(fā)生EIAS 后應首先停用胰島素制劑，同時做到少食多餐，保持低糖、高蛋白、高纖維飲食，并口服阿卡波糖，以延緩碳水化合物的吸收，同時密切監(jiān)測血糖水平的變化。患者停用胰島素后若低血糖未得到改善，可加用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素可快速有效地緩解低血糖癥狀[8]。常用的糖皮質(zhì)激素為中等劑量（30 ～40 mg/d）的潑尼松，治療2 ～4 周后逐漸減量。使用糖皮質(zhì)激素后，患者的IAA 多能在5 ～6 個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰。但使用糖皮質(zhì)激素需注意對患者肝功能、心功能的影響，并避免其出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、血糖升高等不良反應。此外，還可使用血漿置換療法、胰島素樣生長因子1（IGF-1）、免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺）等治療EIAS[9]。但上述療法的療效尚不確定，不能作為EIAS 的主要治療方法。臨床上若遇到使用胰島素治療的患者出現(xiàn)反復性低血糖和高血糖交替現(xiàn)象時，需評估其基本情況，包括是否做到生活方式的改變、是否在專科醫(yī)生的指導下及時調(diào)整胰島素的制劑種類及劑量、是否動態(tài)評估胰島功能、是否檢查IAA 等。

通過對本病例的分析，提示臨床醫(yī)生對于使用胰島素后發(fā)生低血糖的2 型糖尿病患者，應動態(tài)評估其胰島功能并檢測IAA，以明確其是否發(fā)生EIAS，防止因不恰當使用胰島素而造成醫(yī)源性高胰島素血癥，加重患者的動脈粥樣硬化、炎癥反應、脂代謝異常、肥胖及血管并發(fā)癥等，抵消降糖帶來的益處[10]。