模型引導兒童型中成藥用藥劑量的研究現(xiàn)狀與發(fā)展策略

★ 張弋峰 張國松 敖梅英 熊旺平 郭芳陽 高起峰 李妙琳 楊明 劉潛,4,5（.江西中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 南昌 0004；.江西本草天工科技有限責任公司 南昌 0006；.江西中醫(yī)藥大學現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室 南昌 0004；4.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院/江西省脈管性疾病臨床醫(yī)學研究中心 江西 贛州 4000；5.江西省血管瘤中醫(yī)藥防治重點研究室 南昌0000）

兒童處于生長發(fā)育的關鍵階段，其自身肝腎功能、中樞神經系統(tǒng)以及內分泌系統(tǒng)的發(fā)育不健全，藥物劑量使用不當容易使其產生毒副作用和不良反應［1］。與西藥相比，中成藥因其毒副作用相對較低等原因在治療兒童相關疾病中得到了廣泛關注［2］。盡管如此，兒童使用中成藥用藥劑量的不規(guī)范仍容易對免疫力較低或身體機能還未發(fā)育完全的兒童造成傷害。由于中成藥成分復雜、臨床治療指標眾多的特點，以及兒童臨床試驗開展困難等因素的影響，現(xiàn)階段我國大部分兒童型中成藥用藥劑量暫無明確標準，兒童型中成藥的用藥劑量一直都處于探索和完善的過程，也一直是社會公眾關注的熱點。明確兒童型中成藥用藥劑量已成為兒童用中成藥安全性評價的重要影響指標之一，是兒童中成藥疾病治療和健康成長的關鍵所在。當前，模型引導的藥物研發(fā)在新藥研發(fā)和已上市藥物再評價中得到廣泛應用，能夠明確藥物劑量、暴露和效應之間的關聯(lián)，為臨床精準用藥提供參考，也可為兒童用藥劑量的困境提供解決辦法。本文就模型引導兒童型中成藥用藥劑量的現(xiàn)狀和發(fā)展策略進行綜述。

1 兒童型中成藥用藥劑量的現(xiàn)狀

兒童作為弱勢群體，一直以來都是社會大眾的保護對象，其合理用藥也一直是世界各國亟待解決的重大問題［3］。我國極其重視兒童型中成藥的使用和管理，在《中華人民共和國藥典》和《國家基本藥物目錄》中對部分兒童型中成藥的具體用法進行了規(guī)范［4-6］。但是，我國兒童型中成藥的不規(guī)范處方和不合理用藥等問題仍然比較突出［7］。現(xiàn)根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局得到兒童專用和成人與兒童共用中成藥合計849種，通過藥智網數(shù)據(jù)庫、用藥助手、中國醫(yī)藥信息查詢平臺以及線上網購商城等方式累計獲得了834份中成藥的說明書。這834份中成藥的說明書中，以明確說明了兒童具體用法及劑量判定為“詳細”，提及兒童用量酌減（或減量、遞減等）卻未說明具體用法用量判定為“酌減”，完全未提到兒童用法用量判定為“未提及”的標準進行分類統(tǒng)計。我們發(fā)現(xiàn)834份兒童型中成藥說明書中42.45%對用藥劑量有詳細地說明，32.85%對用藥劑量表示酌減，24.70%對用藥劑量未提及。同時還發(fā)現(xiàn)兒童與成人共用的中成藥藥品說明書中對用藥劑量判定為“酌減”和“未提及”的分類比例遠高于兒童專用中成藥。見圖1。另外，對這834份中成藥說明書中的不良反應、禁忌和注意事項進行了統(tǒng)計，有830份存在不良反應、禁忌、注意事項的條目，根據(jù)說明書中不良反應、禁忌、注意事項的內容有所描述判定為“提及”，描述內容為尚不明確判定為“尚不明確”。統(tǒng)計過程中發(fā)現(xiàn)在830份兒童型中成藥說明書中存在86.63%的不良反應和74.46%的禁忌尚不明確，28.80%的注意事項尚不明確，且兒童專用和兒童與成人共用的中成藥說明書中表現(xiàn)出類似的結果。見圖1。由此可見，在兒童型中成藥藥品說明書中，一半以上的說明書沒有明確兒童具體用法及劑量，且在兒童與成人共用中成藥中尤為明顯，致使醫(yī)師使用此類中成藥時難以把握劑量，容易導致由于劑量不足的治療無效或劑量過量導致的安全隱患。并且，大部分兒童型中成藥藥品說明書中對兒童用藥后的不良反應和禁忌尚不明確。兒童型中成藥的規(guī)范使用直接關系著兒童的身體健康和生命安全。目前，急需針對兒童不同發(fā)育階段和疾病類型建立標準化和規(guī)范化的兒童型中成藥用藥劑量，為兒童型中成藥提供一個適宜的用藥方案，更好地指導臨床使用，促進兒童健康成長。

圖1 兒童型中成藥藥品說明書的調查統(tǒng)計

2 模型引導兒童用藥劑量的應用和挑戰(zhàn)

模型引導的藥物劑量是通過數(shù)學建模與模擬技術，將患者、藥物和疾病等相關信息進行整合，構建藥物的劑量-暴露-效應關系數(shù)學模型，為臨床精準用藥提供參考［8］。模型引導的精準用藥流程包括數(shù)據(jù)收集、模型構建、模型評價以及實施應用四大環(huán)節(jié)，并且整個過程是一個不斷循環(huán)和改進完善的過程［9］。藥物劑量的選擇是兒童藥物研發(fā)過程中重要的部分。目前，臨床上常用的精準藥物劑量模型主要包括藥代動力學/藥效動力學結合模型（PD-PK）、群體藥代動力學模型（PopPK）、群體藥效動力學模型（PopPD）、生理藥代動力學模型（PBPK）、暴露-效應關系模型（ER）和異速增長模型（AS）等模型。

兒童是臨床上一類比較特殊的群體，其生理器官都處于逐漸成熟階段，不同階段其生理和心理特征也存在一定的差異，故兒童臨床實驗具有較其他年齡階段人群更難開展的特征［10-11］。目前，兒童新藥的開發(fā)一般先采用成人劑型開展研究，通過利用AS、PopPK以及PBPK等模型來預測兒童用藥的劑量，最后通過目標人群的PK數(shù)據(jù)對模型及劑量的選擇進行驗證［12-13］。成人數(shù)據(jù)是否可以外推至兒童，取決于兒童人群與成人人群的ER相似程度。當成人與兒童具有相似的暴露效應時，可根據(jù)《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術指導原則》確定數(shù)據(jù)外推的模型和策略，將成人劑量外推至不同階段的兒童用量。近年來，PBPK模型已成為兒童有效劑量和臨床試驗設計的一種重要方法，在成人數(shù)據(jù)外推至兒童用藥中得到廣泛的應用［14-15］。例如Heimbach T等［16］利用PBPK模型模擬表明，不同年齡段的藥物暴露沒有顯著差異，成功將成人給藥劑量外推至2~6歲的兒童人群。然而，對于罕見病和傳染病等無法開展兒童實驗臨床試驗時，則可應用“動物法則”通過利用3種以上動物種屬開展PK研究，結合不同種屬間的差異，再通過模型模擬外推兒童用法用量［17］。例如用于治療天花病毒的藥物特考韋瑞，因為無法在健康兒童中開展臨床試驗，基于“動物法則”模擬外推批準了兒童人群的用法用量，是FDA依據(jù)“動物法則”最新批準的首個抗天花病毒的全新化學藥物［18-19］。

采用數(shù)據(jù)外推法來完善和豐富兒童用藥信息、指導臨床用藥是提高保證兒童用藥安全有效的途徑之一。但目前還未見基于成人中成藥臨床數(shù)據(jù)外推至兒童中成藥用藥劑量的相關報道。而真實世界數(shù)據(jù)已逐步用于支持兒童型中成藥的研發(fā)、評審以及用藥劑量方案的完善等方面。2021年，陳文文等［20］基于20 833張?zhí)幏街信琶叭闹谐伤幍恼鎸嵤澜鐢?shù)據(jù)，建立了三種兒童用中成藥劑量模型，用以指導和完善兒童型中成藥的用藥劑量。目前，模型引導兒童型中成藥的精準定量還處于初步階段，在兒童型中成藥劑量的選擇中尚未得到廣泛應用。

目前，模型引導的兒童型中成藥精準用藥劑量存在的挑戰(zhàn)主要有：（1）兒童的臨床研究具有特殊性，較難按照成人的藥物研發(fā)步驟開展臨床試驗；（2）兒童的生理器官都處于逐漸成熟階段，不同年齡段的兒童對藥物吸收、分布、代謝和排泄過程的差異，導致藥物在不同兒童群體中的暴露的差異；（3）兒童不是單一的人群，不同發(fā)育階段和疾病類型中缺乏完善的兒童生理發(fā)育數(shù)據(jù)，使得模型引導的成人臨床數(shù)據(jù)外推至兒童用藥劑量時存在較大誤差；（4）中成藥的各種有效成分之間存在協(xié)同或拮抗作用；（5）中成藥的體內過程十分復雜，不同的動物和造模方式可能對藥效指標顯示不同的反應，導致某些在體效應指標不能準確地反映藥物的動態(tài)變化規(guī)律；（6）兒童型中成藥的真實世界數(shù)據(jù)研究中，存在數(shù)據(jù)質量問題如數(shù)據(jù)缺失和混雜偏倚、缺乏多源信息整合平臺、數(shù)據(jù)分析能力以及國際接軌上的不足等現(xiàn)象［21］。

3 模型引導兒童型中成藥用藥劑量的發(fā)展策略

3.1 從中成藥藥物本身出發(fā)挖掘出藥物的性質

模型引導中成藥精準定量給藥需整合中成藥多組分化學物質組學、多組分代謝物組學和多組分藥代動力學的標志物，從復方的整體化學物質組中逐步發(fā)現(xiàn)和確認有效化學物質組的組成，辨識關鍵藥效成分，并從藥材、組分乃至成分中逐步揭示中成藥多組分之間的配伍關系。通過研究中成藥成分中的指標性成分組成，及其在體內的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，可較好地把握中藥多組分作用的整體特征，從而構建中成藥多組分相適應的活性成分群與網絡靶點藥效學之間的模型，進而引導兒童型中成藥精準用藥劑量。

3.2 結合網絡藥理學、分子生物學以及高通量測序技術構建中成藥系統(tǒng)的藥效和安全指標體系

中成藥具有多效應的復雜作用特點，但其藥效指標和毒理效應指標目前相對較少。為進一步提高模型引導兒童中成藥用藥劑量的準確性，需構建系統(tǒng)的中成藥藥效效應和安全性毒理指標體系。首先，引入網絡藥理學的方法，根據(jù)網絡數(shù)據(jù)庫收集中成藥已知的化合物，及其與疾病相關的靶點，為與疾病相關的藥物效應指標建立參考。然后，利用人類優(yōu)勢的模式動物和類器官開展模式動物幼齡階段和不同器官系統(tǒng)的藥效和安全性毒理指標的研究，并基于高通量測序技術如基因組學、轉錄組學、蛋白組學、宏基因組學以及單細胞組學等，從多階段、多系統(tǒng)和多水平完善中成藥多組分復雜的效應指標體系。

3.3 優(yōu)化引導兒童型中成藥用藥劑量的模型

優(yōu)化建議：（1）中成藥具有復雜的作用特點，構建“量-效”關系模型時，需充分考慮模型的假設、驗證以及邏輯解釋，并隨著臨床研究的推進，及時更新數(shù)據(jù)并對模型進行驗證和優(yōu)化；（2）根據(jù)不同因素將兒童進行分類，估計兒童生理參數(shù)，優(yōu)化外推模型，以增加成人數(shù)據(jù)外推至不同組別兒童的準確性，如可根據(jù)疾病的種類、兒童的發(fā)育階段等因素進行分組；（3）基于收集的數(shù)據(jù)量，利用不斷發(fā)展的大數(shù)據(jù)智能算法優(yōu)化成人外推至兒童的模型。

3.4 真實世界數(shù)據(jù)的研究有利于兒童型中成藥的劑量調整和再評估

針對兒童型中成藥真實世界數(shù)據(jù)的研究，提出以下發(fā)展策略：（1）為整合多源信息平臺的數(shù)據(jù)，需解決中醫(yī)用術語的統(tǒng)一，規(guī)范不同醫(yī)療平臺中醫(yī)的醫(yī)學術語，解決各大醫(yī)療結構的“數(shù)據(jù)孤島”問題；（2）針對不同醫(yī)療平臺的信息系統(tǒng)搭建一套通用數(shù)據(jù)模型算法，用于收集和統(tǒng)一標準化醫(yī)療平臺信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，解決醫(yī)療平臺信息系統(tǒng)的隱私泄露和信息偏倚等問題；（3）加強各個醫(yī)療平臺之間的數(shù)據(jù)貢獻，建立分布式數(shù)據(jù)系統(tǒng)，建立成跨區(qū)域的大數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)庫網絡平臺；（4）通過整合不同醫(yī)療平臺規(guī)范化和標準化后的真實世界數(shù)據(jù)，利用智能計算方法，建立基于真實世界數(shù)據(jù)的兒童中成藥有效性、安全性、依從性和經濟性層面的系統(tǒng)評價。