兒童中成藥安全用藥現(xiàn)狀分析

★ 張迪 敖梅英 裘梁 肖輝 劉英 聶鶴云 張國(guó)松 楊明 劉潛,5,6（.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科 南昌 0006；.江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院 南昌 000；.江西本草天工科技有限責(zé)任公司 南昌 0006；.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南昌 000；5.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院/江西省脈管性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 江西 贛州 000；6.江西省血管瘤中醫(yī)藥防治重點(diǎn)研究室 南昌 000）

國(guó)務(wù)院于2011年7月常務(wù)會(huì)議通過(guò)并成文《中國(guó)兒童發(fā)展綱要（2011—2020年）》，首次從國(guó)家層面提出了兒童用藥短缺問(wèn)題。隨著《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見(jiàn)》、《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)性文件的陸續(xù)發(fā)布，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委兒童用藥專家委員會(huì)的組建，以及各種鼓勵(lì)研發(fā)兒科用藥政策的出臺(tái)，明確了我國(guó)日益增長(zhǎng)的兒童用藥需求，也強(qiáng)調(diào)了國(guó)家對(duì)兒童安全用藥的重視。我國(guó)兒科專用藥品中大部分是中成藥［1］，但隨著對(duì)兒童中成藥研究的不斷深入，也發(fā)現(xiàn)了諸多問(wèn)題。本研究以兒科專用中成藥為主要研究對(duì)象，對(duì)用藥現(xiàn)狀進(jìn)行梳理，旨在為優(yōu)化兒童中成藥管理、臨床合理用藥及建立健全兒童中成藥安全用藥評(píng)價(jià)體系提供參考。

1 兒童中成藥收載情況

1.1 方法

選取《中華人民共和國(guó)藥典》2020版（以下簡(jiǎn)稱《藥典》）、《國(guó)家基本藥物目錄》2018版（以下簡(jiǎn)稱《基藥目錄》）和《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2021年）》（以下簡(jiǎn)稱《醫(yī)保目錄》）作為數(shù)據(jù)源，收集各中成藥說(shuō)明書(shū)，分別建立《藥典》《基藥目錄》和《醫(yī)保目錄》中成藥說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)。以“兒”為關(guān)鍵詞，在“藥品名稱”和“功能與主治”中進(jìn)行檢索，以“兒”“歲”為關(guān)鍵詞，在“用法與用量”中進(jìn)行檢索，用Excel記錄提取到的信息，進(jìn)行匯總、合并、去除重復(fù)品種，并計(jì)算得出各分類占比情況，最終形成兒童中成藥說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 結(jié)果

經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，《藥典》共收載1 606個(gè)成方制劑和單味制劑，涉及兒童的中成藥共170（10.59%）個(gè)，其中兒科專用中成藥共76（4.73%）個(gè)，成人與兒童共用中成藥共94（5.85%）個(gè)?！痘幠夸洝分惺蛰d中成藥共268個(gè)品種，因部分品種中包含多個(gè)劑型藥品，故按每一劑型品種獨(dú)立統(tǒng)計(jì)，共468個(gè)品種。涉及兒童中成藥共41（8.76%）個(gè)，兒科專用中成藥共17（3.63%）個(gè)，成人與兒童共用中成藥共24（5.13%）個(gè)。《醫(yī)保目錄》收載中成藥共1312個(gè)品種，其中兒童中成藥共184（14.02%）個(gè)，兒科專用中成藥共82（6.25%）個(gè)，成人與兒童共用中成藥共102（7.77%）個(gè)。三大數(shù)據(jù)來(lái)源的兒童中成藥，其兒科專用、與成人共用的占比情況如圖1所示。

圖1 兒童中成藥收載情況

2 兒科專用中成藥藥品說(shuō)明書(shū)分析

兒科專用中成藥對(duì)于兒童疾病的治療更具規(guī)范性、針對(duì)性，為了更加深入地了解兒科專用中成藥的用藥安全，通過(guò)《藥典》《基藥目錄》和《醫(yī)保目錄》中成藥數(shù)據(jù)庫(kù)篩選得到的兒科專用中成藥進(jìn)行匯總、去重，共得到114個(gè)兒科專用中成藥品種，888份藥品說(shuō)明書(shū)。按照藥品病種分布、藥品口味、劑型、用法用量、含毒性藥物、禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、臨床試驗(yàn)、藥理毒理實(shí)驗(yàn)、藥物相互作用、藥物過(guò)量反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)等項(xiàng)目對(duì)各品種進(jìn)行分類梳理與分析，結(jié)果如下。

2.1 病種分布

114種兒科專用中成藥的應(yīng)用病種主要分布在肺系（61種，占53.51%）、脾系（40種，占比35.09%）、肝系（1種，占0.88%）、腦系（6種，占5.26%）、氣血類疾?。?種，占0.88%）、傳染?。?種，占0.88%）、耳鼻喉科（3種，占2.63%）和口腔科（1種，占0.88%）。可見(jiàn)，兒童中成藥所覆蓋的適應(yīng)癥高度重疊，如肺系藥品多以治療感冒、咳嗽等為主，風(fēng)熱犯肺、痰熱壅肺等證型最為多見(jiàn)。為此，適應(yīng)癥的局限性致使兒科臨床選擇性少，甚至無(wú)藥可用而使用成人用藥，這抑或是當(dāng)前臨床超說(shuō)明用藥的重要因素之一。

2.2 藥品口味

藥品口味關(guān)乎兒童服藥依從性。114個(gè)品種有3個(gè)品種為外用藥沒(méi)有標(biāo)注口味。111個(gè)品種口味中，偏苦味藥有87（76.32%）個(gè)品種；偏甜類藥有82（71.93%）個(gè)品種；味辛/辣/辛辣/微辣藥物有9（7.89%）個(gè)品種；味澀/微澀藥物有8（7.02%）個(gè)品種；味酸/微酸藥物有7（6.14%）個(gè)品種；味涼/清涼/辛涼藥物有6（5.26%）個(gè)品種；味淡、味咸、具有鐵臭味、具有麻感藥品各1個(gè)品種（分別占0.88%）。顯然，當(dāng)前兒童專用中成藥口味偏苦超過(guò)2/3，還有偏辛辣與澀味的品種，較大程度地影響了兒童服用中成藥的依從性。

2.3 劑型

劑型決定了藥品服用方法，與使用藥物的便捷性相關(guān)。114種兒科專用中成藥共包含9個(gè)劑型，即顆粒劑（36種，占31.58%）、口服液（24種，占21.05%）、糖漿（15種，占13.16%）、丸劑（14種，占12.28%）、膠囊（4種，占3.51%）、片劑（9種，占7.89%）、散劑（8種，占7.02%）、貼/貼膜（3種，占2.63%）、茶劑（1種，占0.88%）?？梢?jiàn)，當(dāng)前兒科專用中成藥劑型較豐富，但多以顆粒劑等口服形式居多，僅有4個(gè)外用制劑，鮮有新型劑型出現(xiàn)。

2.4 用法用量

在114個(gè)兒科專用中成藥中，110個(gè)品種為口服藥，6個(gè)品種為外用藥（小兒化毒散和小兒化毒膠囊既可口服也可外用）。兒科專用中成藥中大部分都已按照兒童年齡標(biāo)示給藥劑量，但其中19（16.67%）個(gè)品種沒(méi)有具體年齡分段，僅表述為“周歲以內(nèi)酌減”“嬰兒酌減”或“三歲以內(nèi)酌減”。見(jiàn)表1。

表1 114種兒科專用中成藥用法用量情況

2.5 含毒性藥材

參考《藥典》中藥材與飲片“性味與歸經(jīng)”對(duì)114個(gè)品種藥品中所包含的藥材進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)65（57.02%）個(gè)品種中不含毒性藥材，49（42.98%）個(gè)品種中有含毒性藥材。含毒性藥材占比情況，見(jiàn)表2。

表2 114種兒科專用中成藥含毒性藥材情況

2.6 禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)

114個(gè)品種的兒童中成藥藥品說(shuō)明書(shū)，關(guān)于禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)的明確情況，見(jiàn)表3。標(biāo)注禁忌癥的藥品均標(biāo)注有明確的禁忌疾病/癥狀/體征等信息，如有10個(gè)品種（占8.77%）標(biāo)注糖尿病患兒禁服；3個(gè)品種（占2.63%）提到過(guò)敏相關(guān)信息；114個(gè)品種中僅有3種貼臍藥品，均說(shuō)明了臍部疾患/破損及有炎癥者禁忌使用。91（79.82%）個(gè)品種不良反應(yīng)尚不明確，23（20.18%）個(gè)品種有不良反應(yīng)表述，如胃腸道相關(guān)癥狀（21個(gè)，占18.42%）、皮疹/瘙癢/過(guò)敏癥狀（7個(gè)，占6.14%）。27（23.68%）個(gè)品種無(wú)注意事項(xiàng)，87（76.32%）個(gè)品種有注意事項(xiàng)，如48（42.11%）個(gè)品種有服藥期間忌口；58（50.88%）個(gè)品種與過(guò)敏相關(guān)；4（3.51%）個(gè)品種提示藥品中含有特殊藥材/化學(xué)成分，如朱砂/鹽酸小檗堿/氯化銨；30（26.32%）個(gè)品種提示其他疾病患者服用風(fēng)險(xiǎn)。

表3 兒科專用中成藥禁忌癥、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng) 個(gè)（%）

2.7 臨床試驗(yàn)與藥理毒理實(shí)驗(yàn)等情況

臨床試驗(yàn)和藥理毒理實(shí)驗(yàn)等信息是兒童中成藥安全用藥的基礎(chǔ)，所有被納入的兒科專用中成藥的臨床試驗(yàn)與藥理毒理實(shí)驗(yàn)等情況，見(jiàn)表4。雖有7.02%的品種有臨床試驗(yàn)的標(biāo)注，但2000年以前開(kāi)展的臨床研究有3個(gè)品種；2000年以后的臨床研究有4個(gè)品種；小兒化食丸也標(biāo)注有臨床研究，但僅為臨床觀察，未見(jiàn)具體信息。盡管有51.78%的品種在“藥物相互作用”中有標(biāo)注，但也只是“如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師”，并未記錄本品中的哪些成分可能會(huì)與其他哪些藥物/成分存在相殺、相畏關(guān)系，這極易造成聯(lián)合使用藥物過(guò)程中配伍不當(dāng)問(wèn)題的出現(xiàn)。

表4 兒科專用中成藥的臨床試驗(yàn)與藥理毒理實(shí)驗(yàn)等情況個(gè)（%）

3 兒童中成藥臨床安全性和毒性評(píng)價(jià)

國(guó)家基本藥物是臨床用藥的首選。為了更深入的分析兒童中成藥臨床安全性，本研究選擇對(duì)《基藥目錄》中兒童中成藥（兒科專用中成藥、成人與兒童共用中成藥）的安全性臨床研究進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)表5。在41種兒童基藥中，29種中成藥已做出臨床安全評(píng)價(jià)，主要是針對(duì)兒童發(fā)燒及咳嗽等病癥，其中8（19.51%）種中成藥還進(jìn)行了毒性研究，分別是小兒熱速清顆粒、小兒寶泰康顆粒、雙黃連口服液、銀黃顆粒、強(qiáng)力枇杷露、醒脾養(yǎng)兒顆粒、健脾生血顆粒和六神丸。11（26.83%）種兒童中成藥基藥已做毒性研究，其中8種中成藥基藥進(jìn)行了毒性和安全性評(píng)價(jià)，3種中成藥僅進(jìn)行了毒性研究，分別是板藍(lán)根顆粒、銀黃口服液和香連丸。9種中成藥未進(jìn)行藥物毒性及臨床安全性評(píng)價(jià)，其中感冒類中成藥有川芎茶調(diào)顆粒；祛痰止咳類中成藥有一清顆粒、清開(kāi)靈膠囊和清開(kāi)靈口服液；厭食類中成藥有健兒消食合劑和保和丸；補(bǔ)益類中成藥有益氣維血片和其他類如小金丸、六神凝膠。

表5 《基藥目錄》兒童中成藥的臨床安全性和毒性評(píng)價(jià)

4 討論

兒童型中成藥具有成分復(fù)雜、對(duì)象特殊雙重特點(diǎn)。中成藥來(lái)源于中藥方劑，有現(xiàn)實(shí)經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)，但缺乏現(xiàn)代藥物研發(fā)的嚴(yán)格流程，一直存有質(zhì)疑。中藥組成復(fù)雜，兒童人群內(nèi)差異大、與成人差異更大，兒童的吸收特點(diǎn)也顯著區(qū)別于成人，因此，由成人用藥減量、簡(jiǎn)單轉(zhuǎn)移至兒童，致使兒童中成藥普遍存在安全用藥問(wèn)題?！?016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書(shū)》顯示在我國(guó)兒童用藥與成人相比，不良反應(yīng)發(fā)生率是成人的二倍，占總數(shù)的12.50%，而新生兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生的幾率則是成人的四倍，占總數(shù)24.40%［2］。兒童用藥有特殊性，中成藥很受歡迎，臨床上兒科中成藥用藥超說(shuō)明書(shū)的情況不乏，但針對(duì)兒童生理病理規(guī)律專門(mén)開(kāi)展的適應(yīng)性研究缺乏，且適應(yīng)癥研究相當(dāng)有限［3］。為此，兒童中成藥的精準(zhǔn)安全用藥問(wèn)題與策略值得業(yè)界深思。

4.1 兒童中成藥安全用藥問(wèn)題

4.1.1 用法用量不明確當(dāng)前收集的114個(gè)兒科專用中成藥仍有7.02%的品種沒(méi)有按照不同年齡標(biāo)示給藥劑量，部分按年齡階段進(jìn)行藥量劃分的藥品也存在年齡覆蓋不全的問(wèn)題。在用藥頻次及療程等用法方面，仍有不明確的現(xiàn)象（4.39%沒(méi)有每日使用頻次，87.72%沒(méi)有用藥療程），致使施藥過(guò)程在用法、用量上缺乏規(guī)范性、客觀性。另外，由于藥味苦澀，或劑型吞服不易，臨床家長(zhǎng)給藥前常疑問(wèn)是否可與糖果、飲料、奶等食物或其他矯味品同服？是否可以傾倒出膠囊內(nèi)容物、研磨或打碎片劑、丸劑？這些兒童中成藥應(yīng)用過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題，在作為指導(dǎo)用藥重要依據(jù)的藥品說(shuō)明書(shū)中均沒(méi)有表述。

4.1.2 聯(lián)合用藥不當(dāng)?shù)臐撛陲L(fēng)險(xiǎn)114個(gè)品種中有59個(gè)在“藥物相互作用”部分寫(xiě)有“如與其他藥物同時(shí)使用可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，詳情請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師”，但其中49個(gè)為可以在零售藥店購(gòu)買的OTC藥品，而這些藥品中又有18（36.73%）個(gè)品種含有毒性藥材，20（40.82%）個(gè)品種包含“十八反”“十九畏”藥材。諸多研究表明，零售藥店執(zhí)業(yè)藥師配備率低，且多為非藥學(xué)技術(shù)人員的普通人員，從業(yè)人員學(xué)歷普遍偏低，指導(dǎo)用藥資質(zhì)難以保證［4］。因此，極易出現(xiàn)聯(lián)合用藥不當(dāng)，而造成用藥安全事件。

4.1.3 安全用藥信息匱乏23.68%的藥品未標(biāo)示注意事項(xiàng)。65（57.02%）個(gè)品種含有毒性藥材，但在藥品說(shuō)明書(shū)中，僅有2個(gè)品種在注意事項(xiàng)部分提示含有朱砂成分。79.82%的兒科專用中成藥中不良反應(yīng)尚不明確。106（92.98%）個(gè)品種未展示臨床試驗(yàn)信息，僅有8個(gè)品種標(biāo)示臨床試驗(yàn)，但其中3個(gè)品種為2000年以前的研究，還有1個(gè)品種只標(biāo)注有臨床觀察卻沒(méi)有具體信息。85.09%的品種沒(méi)有藥理毒理學(xué)研究。各藥品說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)注“藥物過(guò)量反應(yīng)”及“藥代動(dòng)力學(xué)”信息。與兒童用藥安全息息相關(guān)的臨床試驗(yàn)、藥理毒理學(xué)、藥物過(guò)量反應(yīng)及藥代動(dòng)力學(xué)研究信息十分匱乏，給兒童中成藥安全用藥帶來(lái)了巨大隱患。

4.2 提升兒童中成藥用藥安全的建議

4.2.1 強(qiáng)化臨床中成藥用藥規(guī)范近年來(lái)，國(guó)家藥監(jiān)局已重視修訂兒童中成藥藥品說(shuō)明書(shū)工作，于2021年9月發(fā)布了小兒咽扁顆粒等中成藥藥品說(shuō)明書(shū)的修訂要求，在不良反應(yīng)、禁忌癥、注意事項(xiàng)等項(xiàng)目中均有增加內(nèi)容。遴選并制定針對(duì)兒童使用的兒童中成藥藥品目錄，建立、健全兒童中成藥用藥規(guī)范；縱深推進(jìn)兒童中成藥藥品說(shuō)明書(shū)信息的完善與質(zhì)量的提升；根據(jù)最新標(biāo)準(zhǔn)更新藥品信息，是中成藥上市的基本要求，也是兒科專用中成藥用藥安全性的基本體現(xiàn)。

4.2.2 開(kāi)展臨床前安全性研究藥品說(shuō)明書(shū)中藥理毒理研究?jī)?nèi)容的欠缺主要源于藥理毒理實(shí)驗(yàn)的缺失。目前，鮮有針對(duì)兒童中成藥藥理毒理學(xué)的相關(guān)研究。為此，構(gòu)建適合兒童藥物安全性評(píng)價(jià)的動(dòng)物模型，探索、拓展兒童中成藥藥理毒理研究新方法，建立科學(xué)規(guī)范的兒童中成藥臨床前安全性藥物評(píng)價(jià)體系，挖掘、補(bǔ)充、完善兒童中成藥潛在的不良反應(yīng)信息，填補(bǔ)兒童中成藥藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制、藥物過(guò)量反應(yīng)等空白，是提升兒童中成藥用藥安全的重要前提與基石。

4.2.3 完善臨床安全性試驗(yàn)本研究納入的114個(gè)兒科專用中成藥品種，有1個(gè)品種（0.88%）通過(guò)臨床試驗(yàn)明確了不良反應(yīng)。完善臨床安全性試驗(yàn)，建立兒童中成藥臨床用藥安全性評(píng)價(jià)基地，建立包括基礎(chǔ)信息、臨床樣本信息、用藥不良反應(yīng)等內(nèi)容的兒童中成藥臨床用藥安全性數(shù)據(jù)庫(kù)及信息平臺(tái)，為提升兒童中成藥用藥安全性提供重要依據(jù)。

4.2.4 加強(qiáng)上市后安全性再評(píng)價(jià)上市后安全性再評(píng)價(jià)是兒童中成藥用藥安全性體系建立的重要一環(huán)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究作為傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的重要補(bǔ)充，可評(píng)價(jià)藥品在全人群、全使用期的安全性，從而有效解決藥品上市前未能觀察到的安全性問(wèn)題［5］。本研究中有2個(gè)品種通過(guò)監(jiān)測(cè)/上市后監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)，建立現(xiàn)代化、信息化藥物應(yīng)用監(jiān)管與評(píng)價(jià)平臺(tái)，開(kāi)展兒童中成藥藥品綜合評(píng)價(jià)，輔助兒童中成藥臨床設(shè)計(jì)；挖掘療效優(yōu)勢(shì)、拓展藥品適應(yīng)癥；精確用法用量、警示不良反應(yīng)，為提升兒童中成藥用藥安全性提供保障。