利妥昔單抗治療抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病療效的系統(tǒng)綜述和Meta分析

李尚茹 常旭婷 武鵬霞 張 捷 吳 曄

抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體相關(guān)疾病(MOGAD)是一類以血清抗MOG抗體陽性為特點(diǎn)的綜合征，是兒童特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中最常見的一類疾病。兒童MOGAD臨床表型多樣，根據(jù)病程可分為單相性和多相性，約50%的患兒表現(xiàn)為多相性病程。多相性MOGAD反復(fù)發(fā)作會(huì)遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。目前多相性MOGAD的預(yù)防復(fù)發(fā)治療方案仍缺乏大樣本、高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，用于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的藥物選擇主要參照水通道蛋白4(AQP4)-IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的治療方案，主要包括嗎替麥考酚酯(MMF)、利妥昔單抗(RTX)、硫唑嘌呤(AZA)以及每月維持靜脈注射IVIG，各種藥物預(yù)防復(fù)發(fā)的療效差異目前尚不明確[1-3]。

本文通過系統(tǒng)綜述和Meta分析，探討RTX治療MOGAD的療效，為臨床藥物選擇提供參考。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象符合MOGAD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)種族、性別、年齡不限；(3)RTX用于治療MOGAD的RCT、觀察性研究(非RCT、隊(duì)列研究、病例系列報(bào)告)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析；(4)RTX治療時(shí)間≥6個(gè)月；(5)主要結(jié)局指標(biāo)之一：①年復(fù)發(fā)率(ARR，每人每年復(fù)發(fā)次數(shù))，②無復(fù)發(fā)率(觀察終點(diǎn)無復(fù)發(fā)的病例數(shù)/觀察總病例數(shù))；(6)次要結(jié)局指標(biāo)(非必要的納入標(biāo)準(zhǔn))：擴(kuò)展的功能障礙狀況量表(EDSS)評(píng)分。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、述評(píng)、評(píng)論、動(dòng)物研究；②在RTX治療中聯(lián)合其他的MOGAD修正或序貫治療藥物(如MMF、環(huán)磷酰氨、每月1次IVIG等)；③排除RTX治療的病例數(shù)<3例的文獻(xiàn)；④非英文或中文文獻(xiàn)；⑤無法獲得全文。

1.3 檢索文獻(xiàn)策略 采用自由詞結(jié)合主題詞檢索方式。

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane，中文數(shù)據(jù)庫：萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫。

1.3.2 檢索起止時(shí)間 均從1997年1月1日至2021年6月1日。

1.3.3 中文檢索式 以萬方數(shù)據(jù)庫為例，檢索式：(髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白)OR (MOG抗體)OR (MOG-IgG相關(guān)疾病)OR (MOG抗體相關(guān)疾病)

1.3.4 英文檢索式 以PubMed為例，自由詞檢索式：((MOG-IgG-associated diseases) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disease) OR (MOG antibody-associated disease) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody) OR (Anti-MOG-associated Encephalitis) OR (MOG antibody-positive cerebral cortical encephalitis) OR (MOG Encephalitis) OR (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated optic neuritis) OR (MOG antibody-associated disorders) OR (MOG-IgG associated disorder) OR (MOG-Ab-associated disease) OR (MOG antibody-associated demyelination) OR (MOG-IgG-associated central nervous system demyelination) OR MOG-Encephalomyelitis OR anti-MOG-antibodies OR MOG-IgG) AND (treatment OR therapy OR immunotherapy)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 常旭婷和武鵬霞獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩選。李尚茹和張捷閱讀全文篩選文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選過程中若出現(xiàn)意見分歧，與吳曄討論解決。

1.5 資料提取 ①文獻(xiàn)基本信息：第一作者、發(fā)表雜志、發(fā)表年份等；②研究人群基線特征：年齡(<18歲定義為兒童)、起病年齡、性別；③RTX治療和復(fù)發(fā)例數(shù)、治療時(shí)間，治療前后EDSS評(píng)分；④在MOGAD治療中首次或非首次序貫其他疾病修正治療藥物中包括RTX治療的例數(shù)；⑤在MOGAD治療中口服小劑量醋酸潑尼松的病例數(shù)；⑥RXT用藥劑量和方法；⑦治療前后導(dǎo)出數(shù)據(jù)：ΔARR、ΔEDSS評(píng)分和無復(fù)發(fā)率；⑧偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.6 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià) 李尚茹和常旭婷獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。RCT的評(píng)價(jià)應(yīng)用Cochrane推薦的ROB 2.0評(píng)估工具，隊(duì)列研究應(yīng)用NOS量表，病例系列報(bào)告應(yīng)用JBI評(píng)價(jià)工具?！?0篇原始文獻(xiàn)時(shí)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。無對(duì)照二分類變量以其發(fā)生率及其標(biāo)準(zhǔn)誤作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并提供95%CI。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 圖1顯示，英文數(shù)據(jù)庫檢索到3 048篇，去重后1 768篇，經(jīng)閱讀題目、摘要和全文篩選后余14篇(原始研究13篇，二次研究1篇)；中文數(shù)據(jù)庫檢索到1 154篇，去重后679篇，經(jīng)閱讀題目、摘要和全文篩選無文獻(xiàn)被納入。檢索到的1篇系統(tǒng)綜述/Meta分析[18]納入的5篇文獻(xiàn)均包括在本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)的13篇原始研究文獻(xiàn)中。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 表1顯示，13篇文獻(xiàn)[5-17]均為回顧性隊(duì)列研究。RTX治療MOGAD的患者272例，RTX治療時(shí)間均≥6個(gè)月。4篇文獻(xiàn)[6,7,9,10]為成人病例，4篇文獻(xiàn)[12,13,15,17]為兒童病例，5篇文獻(xiàn)[5,8,11,14,16]同時(shí)納入成人和兒童病例。5篇文獻(xiàn)提及RTX治療方案，劑量及用法見表1。13篇均報(bào)道了RTX治療出現(xiàn)復(fù)發(fā)的例數(shù)，復(fù)發(fā)率42.3%(115/272)；6篇文獻(xiàn)[5,6,8,13,15,16]報(bào)道了RTX治療MOGAD前后的ARR[(1.08～3.66)vs(0～0.87)]，治療后均較治療前ARR下降。文獻(xiàn)[6](n=26)報(bào)道了應(yīng)用RTX治療MOGAD前后的EDSS評(píng)分(3.11vs2.58)，其中23例(88.5%)治療后較治療前EDSS評(píng)分下降。5篇同時(shí)納入成人和兒童病例的文獻(xiàn)中，2篇[8，16]進(jìn)行了年齡分層統(tǒng)計(jì)。文獻(xiàn)[8]RTX治療MOGAD復(fù)發(fā)率成人43.7%(31/71)，較治療前下降了42%(95%CI：20%～59%，P=0.001)；兒童56.7%(17/30)，較治療前下降了29%(95%CI：-7%～53%，P=0.103)。文獻(xiàn)[16]RTX治療MOGAD復(fù)發(fā)率成人62%(18/30)、兒童57%(4/7)，ARR成人0.59(0～6.8)、兒童0.86(0～5.1)。

表1 13篇回顧性隊(duì)列研究的基本特征及風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 13項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的NOS評(píng)分為

4～11分。低[6-8,12,16,17]和中偏倚風(fēng)險(xiǎn)[5,9-11,13,15]各6篇，高偏倚風(fēng)險(xiǎn)[14]1篇。6篇報(bào)道了RTX治療MOGAD前后ARR的文獻(xiàn)不適合行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 無復(fù)發(fā)率 共納入13篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果顯示(圖2)，RTX治療MOGAD的OR為0.48(95%CI:0.03～0.92)。經(jīng)轉(zhuǎn)換[19]，得出無復(fù)發(fā)率為32.4%(95%CI:2.9%～47.9%，I2=52%，P=0.03)。

2.4.2 ARR 共納入6篇文獻(xiàn),Meta分析顯示(圖3),應(yīng)用RTX治療MOGAD后每人每年復(fù)發(fā)次數(shù)下降了1.44次(MD=-1.44,95%CI :-1.67～-1.21),I2=71%，P=0.004。

3 討論

髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)是一種特異性表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞膜上的髓鞘糖蛋白。其定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的最外層[20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，MOG-IgG是炎癥性脫髓鞘疾病動(dòng)物模型的致病性抗體[21]。同時(shí)，從炎癥性脫髓鞘患者中提取純化的MOG抗體在嚙齒類動(dòng)物移植實(shí)驗(yàn)中具有致病性，從而證實(shí)人的MOG抗體具有致病性[22]。MOGAD患者的臨床表型多樣化，與其他特發(fā)性CNS炎癥性脫髓鞘疾病如AQP4-IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)、多發(fā)性硬化(MS)有所不同。目前認(rèn)為MOGAD為一類獨(dú)立的疾病實(shí)體[23]。

RTX是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，能特異地結(jié)合CD20抗原。CD20抗原主要表達(dá)在前體B和成熟B淋巴細(xì)胞表面，RTX與B細(xì)胞上面的CD20結(jié)合后會(huì)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)，所以可用來治療B細(xì)胞來源的淋巴腫瘤及抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病[24]。

結(jié)合目前認(rèn)為的MOGAD發(fā)病過程，RTX治療MOGAD存在理論基礎(chǔ)。

本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，RTX治療MOGAD患者ARR平均可下降1.44次/每人每年(95%CI：-1.67～-1.21)，表明應(yīng)用RTX治療MOGAD可降低其復(fù)發(fā)。同時(shí)也顯示，應(yīng)用RTX治療MOGAD的無復(fù)發(fā)率僅為32.4%，表明僅部分MOGAD患者在應(yīng)用RTX治療后可達(dá)到無復(fù)發(fā)。

本文所納入的多項(xiàng)研究[5, 7, 8, 12, 14, 17]中均提到，盡管外周血B細(xì)胞耗盡，仍有MOGAD患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。為何RTX清除了外周CD20陽性B淋巴細(xì)胞仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)？可能的原因：①在MOGAD中，除了CD20陽性的B細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)MOG抗體參與疾病的發(fā)生，還有其他機(jī)制可參與其發(fā)生發(fā)展。有文獻(xiàn)報(bào)道[25]，復(fù)發(fā)不一定與MOG-IgG水平平行，部分患者即使抗體轉(zhuǎn)陰也可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。②在某些患者中，產(chǎn)生MOG-IgG的主要來源為骨髓當(dāng)中的CD20-長壽命漿細(xì)胞，而不是CD20+的持續(xù)激活和分化的MOG特異性B細(xì)胞。所以RTX不能有效地清除這些B細(xì)胞以消除患者體內(nèi)的MOG-IgG[18]，可能可以部分解釋應(yīng)用RTX治療后的復(fù)發(fā)。

本研究局限性：①納入的文獻(xiàn)均為回顧性隊(duì)列研究，且樣本量較少，研究間異質(zhì)性較大；②患者起病年齡、開始治療的時(shí)機(jī)、治療前復(fù)發(fā)頻率及殘疾情況、RIX治療方案及治療期間是否合并口服糖皮質(zhì)激素維持或其他免疫抑制劑等不完全一致，可能導(dǎo)致不同的治療結(jié)果及不良反應(yīng)；③RTX治療后的B細(xì)胞的清除情況不盡相同，有些患者在應(yīng)用RTX治療后B細(xì)胞清除情況并不滿意，提示這些患者RTX的療效并不能完全發(fā)揮，部分研究并未提及復(fù)發(fā)患者當(dāng)時(shí)的外周血B細(xì)胞情況，無法判斷這些患者復(fù)發(fā)的原因。