吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的近遠(yuǎn)期療效及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響

和光宇

單縣中心醫(yī)院腫瘤科，山東單縣 274300

肺癌為發(fā)病率最高的惡性腫瘤疾病，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為肺癌的主要類型，占肺癌患者的80%~90%，發(fā)病初期無明顯特異性癥狀，易漏診或誤診，疾病確診時(shí)患者病情大多已發(fā)展到中晚期， 錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[1]。 化療可降低腫瘤活性，促使患者機(jī)體腫瘤負(fù)荷減輕，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，但其有較為明顯的不良反應(yīng)，會(huì)明顯損傷機(jī)體的免疫功能[2]。 尤其對于老年晚期NSCLC 患者， 由于其機(jī)體功能減退，難以耐受化療，因此部分患者僅可接受放療，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，從而使患者的生存周期延長[3]。隨著靶向治療研究的不斷發(fā)展， 在老年晚期NSCLC 治療中，吉非替尼的應(yīng)用率不斷提高， 其可對酪氨酸激酶基因外顯子19、21 突變的患者進(jìn)行治療， 可抑制酪氨酸激酶介導(dǎo)的癌細(xì)胞生長， 使癌細(xì)胞的放療敏感性提高[4]。有資料報(bào)道稱，將吉非替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用，可使晚期NSCLC 的治療效果得以提升[5]。 為進(jìn)一步分析吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC 的近遠(yuǎn)期效果及對血清腫瘤標(biāo)志物的影響，該次研究選取2019 年3 月—2021 年4 月該院收治的老年晚期NSCLC 患者98 例開展隨機(jī)對照研究。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的老年晚期NSCLC 患者98 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡≥60 歲；TNM 分期為Ⅲb~Ⅳ期；Karnofsky 評分≥60 分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過6 個(gè)月；入組前未行相關(guān)治療；對研究內(nèi)容知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：TNM 分期為Ⅰ~Ⅲa 期的患者；妊娠或哺乳期患者；合并心、肝、腎臟器嚴(yán)重病變者；聯(lián)合放療或其他藥物治療的患者。以隨機(jī)數(shù)表法分為對照組與觀察組，各49 例。 兩組一般資料進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。 該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組接受三維適形放療治療， 指導(dǎo)患者保持仰臥位，將雙手互臥放置在頭頂，盡可能將真空墊內(nèi)空氣抽出，將出氣孔封閉后，對患者的位置參數(shù)予以記錄。 根據(jù)胸部CT 平掃片圖像，來對掃描參考點(diǎn)予以確定，一般情況下選擇病灶中心層面，使患者保持治療體位，為其開展定位CT 掃描，掃描時(shí)層厚5 mm，層間距5 mm，對患者機(jī)體胸腔開展掃描。 并掃描數(shù)據(jù)上傳至工作站，開展體廓、靶區(qū)與重要器官勾畫與三維重建，腫瘤體積（GTV）涵蓋原發(fā)病灶與縱膈內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)， 肺部病灶在肺窗上對GTV 進(jìn)行勾畫，縱膈病灶在縱膈窗對GTV 進(jìn)行勾畫。臨床靶體積為GTV 四周外擴(kuò) 8 mm，計(jì)劃靶區(qū)（PTV）為 CTV 四周外擴(kuò)10~15 mm。增大淋巴結(jié)和原發(fā)灶之間若具備較近的距離，則應(yīng)用同一靶區(qū)開展治療，若其之間具備較遠(yuǎn)的距離， 則對增大淋巴結(jié)單獨(dú)設(shè)立靶區(qū)。 根據(jù)PTV 的中心靶區(qū)來對照射野進(jìn)行設(shè)計(jì)， 共包括5 個(gè)照射野，以90%~95%等劑量曲線對PTV 進(jìn)行覆蓋。采用3D-CRT 的6MVX 線直線加速器開展照射治療，每次照射劑量為2 Gy，每周開展5 次照射治療，總照射治療劑量為60~70 Gy，連續(xù)治療6 周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用吉非替尼（國藥準(zhǔn)字J20152684），1 次/d，250 mg/次，口服用藥，治療 42 d。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組近期療效，判定標(biāo)準(zhǔn)：在放療治療完成3個(gè)月后，為患者實(shí)施療效判定，若患者的病灶徹底消失，無新發(fā)病灶，且持續(xù)超過4 周，則為完全緩解；治療后患者的病灶最大徑較治療前縮小超過30%，且持續(xù)超過4 周，則為部分緩解；治療后患者的病灶最大徑較治療前縮小不足30%或增大不超過20%，則為穩(wěn)定； 治療后患者的病灶最大徑較治療前增大超過20%，或有新病灶出現(xiàn)，則為進(jìn)展[7]。 總有效率=完全緩解率+部分緩解率。 ②兩組遠(yuǎn)期療效，為患者開展1 年時(shí)間隨訪，觀察患者的6 個(gè)月與12 個(gè)月的生存率。③兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括血清 癌 胚 抗 原 （CEA） 與 細(xì) 胞 角 蛋 白 19 片 段（CYFRA21-1）水平，采集患者空腹靜脈血，采集量為5 mL，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法，按照試劑盒說明書開展檢測操作。④兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、皮疹、放射性肺炎等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

觀察組近期總有效率高于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

對照組治療后6 個(gè)月生存47 例， 治療后12 個(gè)月生存38 例；觀察組治療后6 個(gè)月生存48 例，治療后12 個(gè)月生存45 例。 兩組治療后6 個(gè)月生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）；觀察組治療后12 個(gè)月的生存率高于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.857，P=0.049）。

2.3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

觀察組治療后血清CEA 與CYFRA21-1 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較[（）,ng/mL]

表3 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較[（）,ng/mL]

組別CEA治療前 治療后CYFRA21-1治療前 治療后對照組（n=49）觀察組（n=49）t 值P 值47.86±5.26 47.90±4.57 0.040 0.968 23.55±3.26 17.82±2.50 9.763 0.001 5.06±0.81 5.10±0.95 0.224 0.823 2.91±0.55 2.05±0.39 8.929 0.001

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

肺癌為常見惡性腫瘤病變，發(fā)病率高，居惡性腫瘤發(fā)病率首位，老年晚期NSCLC 患者大多已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)，需接受放化療治療，但其中部分患者無法耐受化療不良反應(yīng)， 因此三維適形放療為主要治療方式。吉非替尼是對晚期NSCLC 進(jìn)行治療的常用EGFR-TKI 藥物， 其可與細(xì)胞表面存在的Mg2+-ATP結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行競爭性結(jié)合， 從而使酪氨酸激酶生物學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)被阻斷，促使腫瘤細(xì)胞生長停止[8]。 其適合對酪氨酸激酶基因外顯子 19 及21 突變的NSCLC 進(jìn)行治療，可取得較好的效果，同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。有研究報(bào)道稱，吉非替尼可使放療的敏感度提高，其作用機(jī)制可能由于：放射線可使細(xì)胞周期G2 檢查點(diǎn)被阻斷， 吉非替尼可使細(xì)胞周期的G1 檢查點(diǎn)被阻斷， 因此將吉非替尼與放療聯(lián)合應(yīng)用，可使多個(gè)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)被阻斷，達(dá)到協(xié)同增效的作用[9]；吉非替尼可使酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞修復(fù)作用被阻斷， 將腫瘤細(xì)胞受到放療射線損傷后出現(xiàn)的自我修復(fù)進(jìn)行抑制； 吉非替尼可使新生血管的形成得到阻滯，可使癌細(xì)胞生長受到影響[10]。 張英杰等[11]研究報(bào)道稱，老年晚期NSCLC 患者接受三維適形放療聯(lián)合吉非替尼治療后， 近期治療總有效率為50.50%，明顯高于單獨(dú)接受三維適形放療的總有效率37.50%。 該次研究中，觀察組近期總有效率為51.02%，高于對照組的 30.61%（P＜0.05），與相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果相符[12]。 提示吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC，可提升近期治療效果。 分析原因，可能是由于吉非替尼的應(yīng)用，不僅可發(fā)揮使癌細(xì)胞被直接殺滅的作用， 同時(shí)可使癌細(xì)胞對放射性的敏感度提高，從而使腫瘤體積縮小，取得更好的治療效果[13]。

在老年晚期NSCLC 患者接受放化療與靶向藥物治療后，病灶體積縮小屬于治療效果的宏觀體現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物水平變化屬于治療效果的分子水平體現(xiàn)[14]。對于 NSCLC 患者而言，CEA 與 CAFRA21-1 均屬于常用腫瘤標(biāo)志物， 該次研究中， 觀察組治療后血清CEA 與 CYFRA21-1 水平均低于對照組 （P＜0.05），表明吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC，可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物，也證實(shí)了吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療的有效性[15]。 老年晚期NSCLC 患者接受治療后， 影響預(yù)后的因素主要為病灶轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)，在三維適形放療治療的基礎(chǔ)上，加用吉非替尼，可使患者的病灶體積快速縮小，從而使腫瘤轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，使疾病預(yù)后得以改善[16-17]。 該次研究中，觀察組治療后12 個(gè)月的生存率高于對照組（P＜0.05），表明吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NSCLC 可取得更好的預(yù)后情況。 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），表明吉非替尼的應(yīng)用并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生[18]。

綜上所述， 吉非替尼聯(lián)合三維適形放療治療老年晚期NICLC 的療效確切，可取得更好的近遠(yuǎn)期療效，同時(shí)可有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，且安全性高。