血清和腦脊液纖維連接蛋白與成人耐藥局灶性癲癇的關(guān)聯(lián)

王萌萌

[摘要] 目的 探討血清和腦脊液纖維連接蛋白與成人耐藥局灶性癲癇的關(guān)聯(lián)。 方法 選擇2018年5月至2021年6月于佳木斯市中心醫(yī)院癲癇科診治的60例耐藥局灶性癲癇患者為研究組，另選同期于佳木斯市中心醫(yī)院癲癇科治療的50例局灶性癲癇患者為病例對(duì)照組，再選50例行腦脊液檢查無(wú)異常者為對(duì)照組，對(duì)比三組的血清和腦脊液纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）水平差異，計(jì)算其對(duì)耐藥局灶性癲癇的診斷價(jià)值。 結(jié)果? 研究組的血清、腦脊液中FN水平明顯高于病例對(duì)照組，病例對(duì)照組高于對(duì)照組P<0.05）;癲癇發(fā)作1 h時(shí)，患者的血清和腦脊液FN水平均明顯高于發(fā)作前（P<0.05），發(fā)作12、24 h時(shí)，患者的血清和腦脊液FN水平出現(xiàn)逐步降低，至發(fā)作24 h時(shí)，患者的血清及腦脊液FN水平與發(fā)作前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后研究組的血清和腦脊液FN水平均出現(xiàn)明顯降低（P<0.05）;血清FN對(duì)耐藥局灶性癲癇AUC為0.7539[95%CI=（0.5657～0.9421），P=0.0143]，腦脊液FN對(duì)耐藥局灶性癲癇AUC為0.9256[95%CI=（0.8428～1.000），P<0.0001]。 結(jié)論 耐藥局灶性癲癇患者的血清和腦脊液FN水平會(huì)出現(xiàn)異常升高，F(xiàn)N水平可能與耐藥局灶性癲癇病情密切相關(guān)，可考慮將該指標(biāo)用于耐藥局灶性癲癇的診斷和治療中。

[關(guān)鍵詞] 血清;腦脊液;纖維連接蛋白;耐藥局灶性癲癇;相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R729? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2022）15-0033-04

Association of serum and cerebrospinal fluid fibronectin with drug-resistant focal epilepsy in adults

WANG Mengmeng

Department of Nearology， Jiamusi Central Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi 154002，China

[Abstract] Objective To investigate the association of serum and cerebrospinal fluid （CSF） fibronectin （FN） with drug-resistant focal epilepsy in adults. Methods? A total of 60 patients with drug-resistant focal epilepsy diagnosed at the Department of Epilepsy in Jiamusi Central Hospital from May 2018 to June 2021 were selected as the study group， 50 patients with focal epilepsy treated at the Department of Epilepsy in Jiamusi Central Hospital during the same period were selected as the case-control group， and 50 patients without abnormal cerebrospinal fluid after examination were selected as the control group. The serum and CSF FN levels were compared among the three groups to calculate the diagnostic value for drug-resistant focal epilepsy. Results The serum and CSF FN levels in the study group were significantly higher than those in the case-control group， and the serum and CSF FN levels in the case-control group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. At 1 h after seizure onset， the serum and CSF FN levels were significantly higher than those before seizure onset（P<0.05）. At 12 h and 24 h after seizure onset， the serum and CSF FN levels gradually decreased. There were little differences in serum and CSF FN levels at 24 h after seizure onset and before seizure onset （P>0.05）. After treatment， the serum and CSF FN levels in the study group were significantly decreased（P<0.05）. The AUC of serum FN for drug-resistant focal epilepsy was 0.7539[95%CI（0.5657-0.9421）]，P=0.0143]，and the AUC of CSF FN for drug-resistant focal epilepsy was 0.9256 [95%CI（0.8428-1.000），P<0.0001]. Conclusion Patients with drug-resistant focal epilepsy show an abnormal increase in serum and CSF FN levels，and FN levels may be closely related to drug-resistant focal epilepsy. It can be used in diagnosis and treatment of drug-resistant focal epilepsy.7F9E0F00-D760-4A55-89FB-5238CE45D452

[Key words] Serum; Cerebrospinal fluid; Fibronectin; Drug-resistant focal epilepsy; Relevance

癲癇又被稱為羊癲瘋，是大腦神經(jīng)元異常過(guò)度的同步放電、腦電圖改變，導(dǎo)致大腦功能出現(xiàn)短暫性障礙的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，發(fā)作不確定，臨床表現(xiàn)為意識(shí)、運(yùn)動(dòng)、感覺和精神或植物神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙[1-2]。流行病學(xué)研究顯示我國(guó)約有900萬(wàn)癲癇患者，癲癇發(fā)病率為5.0%～7.0%，兒童發(fā)病率高于成人，其中約500萬(wàn)～600萬(wàn)屬于活動(dòng)性癲癇，近年來(lái)癲癇發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，已成為神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見病[3-4]。因此及時(shí)有效的治療可使80%左右的癲癇患者發(fā)作得到良好控制，但仍有約20%的患者會(huì)進(jìn)展為耐藥的難治性癲癇，這成為影響癲癇患者總體預(yù)后的關(guān)鍵因素[5]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)研指出，耐藥性癲癇患者中約有23%無(wú)法完成九年義務(wù)教育，60%的患者未婚或離異，62%的患者需要接受家庭或社會(huì)的救濟(jì)，這提示耐藥性癲癇已成為影響患者生活質(zhì)量的重要因素[6]。纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）是細(xì)胞外基質(zhì)和體液的主要組成成分之一，主要由肝臟、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[7]，F(xiàn)N目前在臨床上常被應(yīng)用于肝臟損傷、腎臟損傷、燒傷評(píng)估中，已被證實(shí)同多種疾患的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)[8]。本研究就耐藥局灶性癲癇患者的血清和腦脊液FN水平進(jìn)行分析，以期為此類患者的診治和治療提供新的參考方向，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年5月至2021年6月于佳木斯市中心醫(yī)院癲癇科診治的60例耐藥局灶性癲癇患者為研究組，另選取同期于佳木斯市中心醫(yī)院治療的50例局灶性癲癇患者為病例對(duì)照組，再選取50例行腦脊液檢查無(wú)異常者為對(duì)照組。三組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究組符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟分類標(biāo)準(zhǔn)[9];②年齡18～70周歲;③依從性良好;④本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，且患者及家屬均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦部腫瘤或腦部疾病者;②漸進(jìn)性神經(jīng)變性疾病者;③嚴(yán)重精神發(fā)育遲緩或不穩(wěn)定精神狀態(tài)者;④并發(fā)嚴(yán)重心、肝、腎或血液系統(tǒng)疾病者;⑤無(wú)法控制高血壓者;⑥酒精或藥物濫用者。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)? 采集三組個(gè)體清晨空腹肘靜脈血樣，使用離心機(jī)離心后留血清置于-80℃條件下備用，待樣本采集完畢后統(tǒng)一送檢，檢測(cè)方式為酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent Assay，ELISA），應(yīng)用試劑盒購(gòu)自泉州市睿信生物科技有限公司，每個(gè)指標(biāo)連續(xù)檢測(cè)3次取平均值作為最終結(jié)果。腦脊液采集后同樣采取相同方式進(jìn)行FN水平檢測(cè)。

1.2.2 臨床干預(yù)? 研究組患者按照臨床治療原則使用唑尼沙胺片（商品名福丁寧，深圳市資福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090252，規(guī)格100 mg/片，批號(hào)：20180302、20190819、20200930）進(jìn)行治療，應(yīng)用初始劑量為100 mg/d，14 d后增至200 mg/d，再服用14 d后增至（300～400） mg/d，病情穩(wěn)定后連續(xù)用藥。

1.3 觀察指標(biāo)

①研究組、病例對(duì)照組和對(duì)照組的血清和腦脊液FN水平差異;②研究組患者癲癇發(fā)作前后的血清和腦脊液FN水平變化;③研究組患者接受治療前后的血清和腦脊液FN水平差異;④血清及腦脊液FN水平對(duì)耐藥局灶性癲癇的診斷價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選擇SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究采集數(shù)據(jù)開展分析，其中計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，開展正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)，對(duì)滿足正態(tài)分布或方差齊性的數(shù)據(jù)組間差異使用t檢驗(yàn)，多組間采用F檢驗(yàn)，方差不齊數(shù)據(jù)應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的血清和腦脊液FN水平差異性比較

研究組的血清、腦脊液中FN水平明顯高于病例對(duì)照組，病例對(duì)照組的血清、腦脊液中FN水平明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.2 研究組癲癇發(fā)作前后的血清和腦脊液FN水平差異性比較

對(duì)研究組患者癲癇發(fā)作前后的血清和腦脊液FN水平開展動(dòng)態(tài)跟蹤，結(jié)果顯示，癲癇發(fā)作1 h時(shí)，患者的血清和腦脊液FN水平均明顯高于發(fā)作前（P<0.05），發(fā)作12、24 h時(shí)，血清和腦脊液FN水平出現(xiàn)逐步降低，至發(fā)作24 h時(shí)，血清及腦脊液FN水平與發(fā)作前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.3 研究組患者治療前后的血清和腦脊液FN水平差異性比較

相較于治療前，治療后研究組患者的血清和腦脊液FN水平均降低（P<0.05）。見表4。

2.4 血清及腦脊液FN水平對(duì)耐藥局灶性癲癇的診斷價(jià)值分析

分別繪制血清及腦脊液FN水平對(duì)耐藥局灶性癲癇的診斷ROC曲線，并計(jì)算其AUC，得知血清FN對(duì)耐藥局灶性癲癇AUC為0.7539（95%CI=0.5657～0.9421，P=0.0143），腦脊液FN對(duì)耐藥局灶性癲癇AUC為0.9256（95%CI=0.8428～1.000，P<0.0001）。見圖1。

3 討論

癲癇是一種具有持續(xù)性產(chǎn)生癲癇樣發(fā)作傾向的腦部疾病[10]，對(duì)患者的神經(jīng)生物、認(rèn)知、心理都會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，同時(shí)還與精神發(fā)育遲緩、注意力缺陷障礙和自閉癥等密切相關(guān)[11]。數(shù)據(jù)指出，臨床上有超過(guò)25%的癲癇患者會(huì)發(fā)展為耐藥性癲癇，或稱作難治性癲癇，該癥是指患者在接受抗癲癇藥物正規(guī)治療且達(dá)最大治療劑量后，癥狀仍無(wú)法有效控制的現(xiàn)象[12]。當(dāng)前研究指出，導(dǎo)致耐藥性癲癇的最常見原因包括局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、結(jié)節(jié)性硬化、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤等，耐藥性是臨床上癲癇治療失敗的重要原因[13]，研究耐藥性癲癇的發(fā)生發(fā)展機(jī)制對(duì)改善癲癇患者的預(yù)后具有重要意義。7F9E0F00-D760-4A55-89FB-5238CE45D452

纖維連接蛋白（FN）是于1947年被發(fā)現(xiàn)的一種高分子糖蛋白，在動(dòng)物組織和組織液中有廣泛分布，大量的研究結(jié)果證實(shí)，F(xiàn)N具有多種生物活性，目前的研究指出FN同妊娠期糖尿病、胃癌、鼻咽癌、前列腺癌、軟骨損傷等多種疾病相關(guān)[14]，但針對(duì)FN與癲癇相關(guān)性的研究目前仍較少。本研究通過(guò)設(shè)立對(duì)照分組的方式，就血清和腦脊液FN水平與成人耐藥局灶性癲癇的相關(guān)性開展分析，結(jié)果顯示，相較于不存在耐藥的病例對(duì)照組和對(duì)照組，耐藥局灶性癲癇患者的血清和腦脊液FN水平明顯更高，這與齊曉漣等[15]的研究結(jié)果一致，其將59例癲癇患者納入研究分析發(fā)現(xiàn)，入組患者中有40.7%出現(xiàn)FN水平降低，分析紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)降低是引起FN減少的危險(xiǎn)因素。其研究認(rèn)為，研究組與對(duì)照組的FN水平比較顯示，癲癇患者的血清和腦脊液中FN水平會(huì)出現(xiàn)變化，而研究組與病例對(duì)照組的比較則說(shuō)明耐藥性同樣會(huì)影響FN水平。

為進(jìn)一步論證FN同耐藥局灶性癲癇的相關(guān)性，本研究將研究組患者發(fā)病前后及治療前后的血清和腦脊液FN水平的變化進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，癲癇發(fā)作后研究組患者的血清和腦脊液FN水平出現(xiàn)升高，而治療后研究組患者的血清和腦脊液FN水平出現(xiàn)降低，這提示FN水平與耐藥局灶性癲癇的病程密切相關(guān)。最后通過(guò)繪制血清和腦脊液FN水平對(duì)耐藥局灶性癲癇的診斷ROC曲線，計(jì)算得知上述指標(biāo)對(duì)耐藥局灶性癲癇具有較高的診斷價(jià)值。本文研究認(rèn)為，F(xiàn)N是維持機(jī)體完整及防御的主要物質(zhì)之一，特別是在調(diào)節(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境中起到重要作用，血清FN主要來(lái)自血管內(nèi)皮細(xì)胞，癲癇患者由于腦部異常放電和腦組織缺氧，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，F(xiàn)N大量釋放進(jìn)入腦脊液及血液中，因而癲癇患者的血清及腦脊液FN水平明顯高于常人，而接受治療后FN水平的降低也印證該觀點(diǎn)。

綜上所述，耐藥局灶性癲癇患者的血清和腦脊液FN水平會(huì)出現(xiàn)異常升高，F(xiàn)N水平可能與耐藥局灶性癲癇病情密切相關(guān)，可考慮將該指標(biāo)用于耐藥局灶性癲癇的診斷和治療中。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? ?蘇璐，王政，董強(qiáng).卒中后癲癇的研究進(jìn)展[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2018，36（2）：275-278，290.

[2]? ?折瀟，王林，張世俊，等.凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9表達(dá)促進(jìn)癲癇發(fā)作[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2018， 34（9）：1411-1415.

[3]? ?何勐，竇海玲，周麗娟.基于血藥濃度監(jiān)測(cè)的丙戊酸鈉治療癲癇384例個(gè)體化用藥分析[J].中國(guó)藥師，2018， 21（5）：864-866.

[4]? ?王薇，李鑫，王麗輝，等.不同劑量托吡酯聯(lián)合卡馬西平對(duì)改善小兒癲癇癥狀效果分析[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2018，26（1）：29-32.

[5]? ?曾琦，張?jiān)氯A.良性癲癇與癲癇性腦病共享致病基因研究進(jìn)展[J].中華兒科雜志，2019，57（4）：309-312.

[6]? ?張明，楊洋，白楠.2015-2017年解放軍總醫(yī)院抗癲癇藥物的使用情況分析[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2019，34（3）：824-827.

[7]? ?郝月，辛海瑞，張闖，等.免疫球蛋白樣和纖維連接蛋白Ⅲ型域含蛋白IGFN1參與骨骼肌應(yīng)激損傷調(diào)控的研究進(jìn)展[J].華北農(nóng)學(xué)報(bào)，2019，34（S1）：386-391.

[8]? ?張雪薇，李鍇，鄒曉毅，等.肺孢子菌肺炎的致病因子纖維連接蛋白作為蛇毒膠原蛋白酶作用位點(diǎn)的預(yù)測(cè)[J].中國(guó)人獸共患病學(xué)報(bào)，2018，34（9）：769-773.

[9]? ?叢璐璐，趙宗茂.2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟癲癇發(fā)作和癲癇新分類的簡(jiǎn)要解讀[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，39（9）：993-995.

[10]? 堯雪洲，阮志國(guó)，孫瑞芬，等.栝蔞桂枝湯聯(lián)合膽星寧癇顆粒治療癲癇的療效及對(duì)腦電圖的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，27（6）：579-582.

[11]? 杜愛玲，李夢(mèng)婕，衛(wèi)博，等.生酮飲食治療兒童難治性癲癇的療效及依從性meta分析[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志，2018，33（9）：707-711.

[12]? 陳海燕，黃建敏，李雪斌，等.耐藥性癲癇患者外周血鐵調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)體-1基因及蛋白表達(dá)的研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2018，35（6）：513-516.

[13]? 黃華.耐藥性癲癇患者血清和腦脊液P-糖蛋白的表達(dá)水平變化及其臨床意義[J].卒中與神經(jīng)疾病，2018，25（3）：306-309.

[14]? 王曉梅，秦智娟，曹璐.孕中，晚期胎兒纖維連接蛋白，人絨毛膜促性腺激素聯(lián)合孕婦宮頸長(zhǎng)度對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒的價(jià)值分析[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2021，46（3）：313-316.

[15]? 齊曉漣，楊迦雯.丙戊酸引起癲癇患者纖維蛋白原減少的相關(guān)因素分析[J].中國(guó)藥房，2018，29（11）：1550-1554.

（收稿日期：2021-10-14）7F9E0F00-D760-4A55-89FB-5238CE45D452