消癭散結(jié)丸治療氣郁痰凝型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫35 例臨床研究

季曉潔 胡麗芳 鄒驍鳴 李宗保 程 欣

（無(wú)錫市惠山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，江蘇無(wú)錫 214177）

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（nodular goiter，NG）是指甲狀腺組織增生，是以正常甲狀腺組織結(jié)構(gòu)和功能改變?yōu)樘卣鞯募谞钕俳Y(jié)節(jié)性腫大，為臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病[1]。甲狀腺結(jié)節(jié)的病因復(fù)雜，西醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)生與碘、硒和鋅的缺乏及接觸有害化學(xué)物質(zhì)（如硝酸鹽、苯、甲醛、雙酚A、多氯聯(lián)苯、多鹵芳烴和多溴二苯醚等）[2]、RAS基因突變、輻射暴露、胰島素抵抗、PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活、DREAM蛋白水平升高[3]、自身免疫因素、促甲狀腺生長(zhǎng)因子水平[4]等關(guān)系密切。因絕大部分的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是良性的，目前西醫(yī)治療多主張隨訪觀察，而病情較重、臨床癥狀明顯的，可采取口服左旋甲狀腺素、傳統(tǒng)手術(shù)切除、超聲引導(dǎo)性酒精介入療法、超聲引導(dǎo)射頻消融、激光熱消融、甲狀腺栓塞術(shù)等治療方法，但不良反應(yīng)多，治療效果不理想，甚至?xí)又鼗颊咝睦碡?fù)擔(dān)。近年來(lái)中醫(yī)藥治療NG的相關(guān)研究日趨深入，如中藥內(nèi)服聯(lián)合外敷、耳穴壓豆等，在改善癥狀、縮小結(jié)節(jié)等方面有較好的療效[5]。消癭散結(jié)丸是無(wú)錫市惠山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科治療氣郁痰凝型結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的經(jīng)驗(yàn)方，臨床總體收效良好，安全性較高，現(xiàn)將相關(guān)臨床研究報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年12月至2021年6月于無(wú)錫市惠山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫且辨證為氣郁痰凝型的患者70例，按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組35例。治療組男7例，女28例；平均年齡（50.74±12.67）歲；平均病程（11.71±7.96）個(gè)月。對(duì)照組男10例，女25例；平均年齡（49.00±13.72）歲；平均病程（11.17±7.73）個(gè)月。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)無(wú)錫市惠山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：LLSC-2019-001）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[6]中NG診斷標(biāo)準(zhǔn)：可觸及甲狀腺腫大，B超檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺有1個(gè)或1個(gè)以上結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)TI-RADS分級(jí)在3級(jí)及以下）。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]231及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]，并結(jié)合臨床擬定氣郁痰凝證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：頸前有結(jié)節(jié)。次癥：（1）情志抑郁或煩躁易怒；（2）善太息；（3）胸脅脹滿；（4）女性可見(jiàn)乳房脹痛、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)，甚則閉經(jīng)；（5）喉間有痰；（6）頸前脹滿不適或有壓迫感。舌脈：舌淡紅，苔薄白或白膩，脈弦。凡具備主癥并同時(shí)具備次癥3項(xiàng)者，參考舌脈即可辨為氣郁痰凝證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)甲狀腺結(jié)節(jié)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)氣郁痰凝證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；未使用過(guò)藥物治療NG；患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 妊娠或哺乳期婦女；Graves病、亞急性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退和甲狀腺自主高功能腺瘤患者；甲狀腺癌和轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者；合并嚴(yán)重心腦血管疾病、精神疾病者；過(guò)敏體質(zhì)者及對(duì)多種藥物過(guò)敏者；既往有頸部手術(shù)及放療術(shù)后者；晚期進(jìn)展到關(guān)節(jié)畸形、殘疾、喪失勞動(dòng)力者；長(zhǎng)期服用胺碘酮者或近3個(gè)月使用過(guò)含碘造影劑者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 根據(jù)2012 年《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[9]，不推薦使用促甲狀腺素（TSH）抑制療法治療甲狀腺結(jié)節(jié)，指南建議良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者每6～12 個(gè)月進(jìn)行隨訪，故給予患者基礎(chǔ)干預(yù)，通過(guò)每個(gè)月定期的患教課堂及電話隨訪等形式，進(jìn)行健康宣教，指導(dǎo)患者調(diào)整作息，合理飲食，同時(shí)給予心理疏導(dǎo)以緩解患者抑郁、焦慮情緒。

2.2 治療組 基礎(chǔ)干預(yù)措施同對(duì)照組，加用中藥丸劑消癭散結(jié)丸口服。處方：法半夏10 g、青皮6 g、陳皮6 g、浙貝母10 g、夏枯草15 g、白芍10 g、生牡蠣30 g、炒川楝子10 g、貓爪草12 g、木香6 g、郁金10 g、醋香附10 g、三棱8 g、莪術(shù)8 g、當(dāng)歸6 g、川芎10 g、甘草3 g、連翹6 g。中藥飲片由江蘇致和堂藥業(yè)有限公司提供，并由江蘇致和堂柳寶詒丸散膏丹傳承小組按上述各藥比例加工制為濃縮丸。服法：每次3 g，每日3次。

2組均以干預(yù)3個(gè)月為1個(gè)療程，2個(gè)療程后觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑 采用彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦，型號(hào)：EPIQ5）于治療前后測(cè)量2組患者甲狀腺最大結(jié)節(jié)的最大橫截面直徑，并做記錄。

3.1.2 甲狀腺體積 采用彩色多普勒超聲診斷儀于治療前后測(cè)量2組患者甲狀腺每一側(cè)葉的最大長(zhǎng)度、寬度、厚度，按相應(yīng)公式計(jì)算每葉甲狀腺的體積[10]，峽部忽略不計(jì)，將甲狀腺兩葉體積的數(shù)值相加即為患者甲狀腺體積。

3.1.3 中醫(yī)證候積分 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]365中相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，于治療前后對(duì)2組患者中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分以評(píng)價(jià)其癥狀改善的程度。將頸前結(jié)節(jié)、頸前脹滿不適或壓迫感、胸脅脹滿、善太息、喉間有痰、情志抑郁煩躁易怒等證候按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、3、5分，中醫(yī)證候總分為各單項(xiàng)證候積分之和。

3.1.4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（1）分別于治療前后抽取2 組患者晨起靜脈血10 mL，常規(guī)離心取血清，采用全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（西門子，型號(hào)：ADVIA Centaur?XP）檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、TSH水平。（2）分別于治療前后檢測(cè)2 組患者尿碘含量。囑患者前1日禁食富碘食物，檢測(cè)當(dāng)日收集清晨空腹尿樣，2 h以內(nèi)由無(wú)錫正則精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所實(shí)驗(yàn)室采用尿碘檢測(cè)儀（申瑞生物，型號(hào)：SR-I-100）測(cè)定尿碘含量。

3.1.5 不良反應(yīng) 觀察治療組患者服用中藥期間胃腸道不適、過(guò)敏等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]228擬定臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈：甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑＜0.3 cm；顯效：甲狀腺結(jié)節(jié)縮小≥60%，但最大直徑≥0.3 cm；有效：甲狀腺結(jié)節(jié)縮小≥30%、＜60%；無(wú)效：甲狀腺結(jié)節(jié)縮小＜30%。總有效率（%）=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.2.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]299擬定中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%、＜95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%、＜70%；無(wú)效：中醫(yī)臨床癥狀、體征無(wú)改善或加重，證候積分減少＜30%?？傆行剩?）=（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，滿足正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本 t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；如不滿足正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、甲狀腺體積比較 治療前2組患者甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、甲狀腺體積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前后組內(nèi)及治療后組間比較結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、甲狀腺體積比較（）

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、甲狀腺體積比較（）

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

3.4.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 治療前2組患者各項(xiàng)中醫(yī)證候積分及總分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前后組內(nèi)及治療后組間比較結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

注：與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，##P＜0.01。

3.4.3 2組患者臨床療效比較 治療組臨床總有效率為71.43%，顯著高于對(duì)照組的14.29%（P＜0.01），詳見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者臨床療效比較

3.4.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療組中醫(yī)證候總有效率為88.57%，顯著高于對(duì)照組的22.86%（P＜0.01），詳見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者中醫(yī)證候療效比較

3.4.5 2組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH及尿碘水平比較 治療前后2 組患者血清FT3、FT4、TSH以及尿碘水平組內(nèi)及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH及尿碘水平比較（）

表5 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清FT3、FT4、TSH及尿碘水平比較（）

3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療組患者服用中藥期間均未出現(xiàn)胃腸道不適、過(guò)敏等不良反應(yīng)。

4 討論

隨著生活壓力增大、生態(tài)環(huán)境惡化以及超聲技術(shù)的發(fā)展等，我國(guó)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率不斷增加，呈現(xiàn)“高發(fā)病率，低治療率”的特點(diǎn)[11]。由于絕大多數(shù)NG為良性，且不伴有明顯的臨床癥狀及甲狀腺功能的異常，因此西醫(yī)治療多主張定期隨訪，缺乏行之有效的治療方案。相比之下，中醫(yī)通過(guò)辨病和辨證相結(jié)合治療NG優(yōu)勢(shì)更加明顯。

根據(jù)本病甲狀腺腫大、有結(jié)節(jié)等癥狀特點(diǎn)，可將其歸于中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病主要由于飲食水土失宜，或情志內(nèi)傷，造成氣機(jī)郁結(jié)，痰濁瘀血阻滯，氣、痰、瘀合而為患，聚結(jié)于頸前而成，久病致痰氣郁結(jié)化火，火盛耗氣傷陰，則可出現(xiàn)氣陰虧虛、陰虛火旺的病理變化。根據(jù)本病臨床表現(xiàn)可分為痰瘀互結(jié)、氣郁痰凝、氣陰虧虛、陰虛火旺等證。筆者研究團(tuán)隊(duì)在多年臨床工作中發(fā)現(xiàn)，NG患者多由肝郁氣滯、痰濁內(nèi)盛、痰氣交阻，聚結(jié)于頸前而成，辨證屬氣郁痰凝者尤為多見(jiàn)。故以痰之生成、致病為線索，治以行氣化痰為要，所謂“氣不行則郁難開，痰不化則結(jié)難散”，而且痰凝亦可加重氣滯，氣滯又可促進(jìn)痰凝。課題組以疏肝理氣、健脾化痰、消癭散結(jié)為主要治則，化裁二陳湯、逍遙散為消癭散結(jié)丸。方中陳皮、青皮辛行溫通，乃治痰之要藥，可燥濕化痰、理氣健脾；法半夏辛溫而燥，尤善治臟腑之濕痰，既可燥濕化痰，又可溫化寒痰。三藥合用，既能行氣滯，又可化痰結(jié)，氣順則痰消。生牡蠣味咸，性微寒，潛陽(yáng)補(bǔ)陰、軟堅(jiān)散結(jié)；浙貝母性苦，“主郁氣痰核等證，則辛散苦泄，開結(jié)散郁也”。二藥合用，化痰軟堅(jiān)，為治癭瘤之主藥。夏枯草主散結(jié)消腫，善治瘰疬痰核；貓爪草味辛以散，能化痰濁、消郁結(jié)，主治瘰疬痰核；當(dāng)歸補(bǔ)血和血，善治癥瘕結(jié)聚；白芍酸、苦、微寒，酸能養(yǎng)血柔肝，斂肝氣之橫逆而不犯脾胃，微寒可清血虛肝郁之證，兼制當(dāng)歸之溫；木香行氣止痛，配伍川芎、醋香附以行氣活血，氣血行則腫消；肝郁不解，久則化熱、化火，佐以郁金、連翹、炒川楝子以疏肝氣、散郁熱，使肝氣條達(dá)；氣滯或痰氣郁結(jié)日久，深入血分，故佐以三棱、莪術(shù)行氣活血、緩消癥塊；甘草調(diào)和諸藥。全方共奏理氣化痰、散結(jié)消癭之功。此外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，貓爪草所含的多糖、皂苷具有免疫調(diào)節(jié)作用[12]；牡蠣的化學(xué)成分主要包括蛋白質(zhì)、糖類等，具有增強(qiáng)免疫、抗腫瘤、抗氧化、抗疲勞等作用[13]；夏枯草可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)抑制K1細(xì)胞的生長(zhǎng)，發(fā)揮其抗甲狀腺腫瘤的作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，消癭散結(jié)丸能顯著縮小甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑和甲狀腺體積，能有效緩解和減輕頸部脹滿不適、胸脅脹滿、喉間有痰、情志抑郁煩躁易怒、善太息等癥狀，臨床療效和中醫(yī)證候療效均顯著優(yōu)于僅予基礎(chǔ)干預(yù)措施的對(duì)照組。對(duì)照組患者經(jīng)干預(yù)后，中醫(yī)證候特別是善太息和情志抑郁、煩躁易怒癥狀亦有明顯改善。善太息和情志抑郁、煩躁易怒是氣郁痰凝證患者常見(jiàn)癥狀，患者患病后因?qū)膊〉牟涣私舛a(chǎn)生的恐懼與焦慮亦使原有癥狀加重，課題組通過(guò)健康宣教，并給予心理疏導(dǎo)，患者焦慮情緒得以緩解。

近年來(lái)，碘與甲狀腺疾病的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn)。相關(guān)研究表明，碘攝入量與甲狀腺腫患病率呈U字形曲線[15]，即碘缺乏或碘過(guò)量都會(huì)導(dǎo)致或加重甲狀腺疾病的發(fā)生。含碘中藥多具有軟堅(jiān)化痰消癭的作用，消減頸前腫塊之力較強(qiáng)。本方含碘中藥如夏枯草、浙貝母、生牡蠣等，雖單劑中藥的含碘量不多，但服用時(shí)間長(zhǎng)，所以需定期監(jiān)測(cè)患者的尿碘水平。本研究對(duì)治療組和對(duì)照組患者治療前后的甲狀腺功能（血清FT3、FT4、TSH）及尿碘水平進(jìn)行測(cè)定和比對(duì)，結(jié)果提示治療組治療前后甲狀腺功能、尿碘水平與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明消癭散結(jié)丸中雖有含碘中藥，但未影響患者的血清碘含量及甲狀腺激素水平，無(wú)增加甲狀腺結(jié)節(jié)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上，消癭散結(jié)丸治療氣郁痰凝型NG臨床療效顯著，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究和應(yīng)用。由于受研究時(shí)間、研究經(jīng)費(fèi)等客觀條件的限制，本次研究樣本量較少，且僅選擇氣郁痰凝證單一證型患者，下一步擬擴(kuò)大樣本量，并觀察中藥對(duì)其他證型患者的療效，同時(shí)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探索中藥的治療機(jī)制，以期為中醫(yī)藥防治NG提供更多的方法與依據(jù)。