血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體與維持性血液透析患者全因死亡的關(guān)系

陳潔 蔣燕 毛小勇

維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是治療終末期腎病的最重要的替代手段，可有效緩解患者癥狀。近年來，盡管血液透析技術(shù)不斷進(jìn)步，但終末期腎病患者病死率仍較高，其中心腦血管疾病是MHD 患者死亡的首要原因[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，較高的血漿可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE）水平與冠心病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)及血液透析患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2,3]。本次研究分析血漿sRAGE 表達(dá)水平與MHD 患者全因死亡的關(guān)系?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年2 月至2016 年12 月在諸暨市人民醫(yī)院血液透析中心行MHD的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①年齡≥18 歲；②規(guī)律血液透析≥3 個(gè)月；③透析頻率每周2～3 次；④近1 個(gè)月內(nèi)無創(chuàng)傷、手術(shù)史及急性感染。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①既往6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生心血管事件者；②合并炎癥性疾病者；③合并腫瘤者；④血肌酐（serum creatinine，Scr）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）等關(guān)鍵資料不全者?；颊呒捌浼覍倬橥猓敬窝芯糠厢t(yī)學(xué)倫理的要求。共納入119 例MHD 患者，其中男性67 例、女性52 例；平均年齡（63.02±13.89）歲；原發(fā)病為慢性腎小球腎炎66 例、高血壓10 例、糖尿病腎病39 例、不明原因4 例。

1.2 方法 采集患者透析前空腹肘靜脈血，檢測其血漿sRAGE 水平，以血漿sRAGE 中位數(shù)為界，將MHD 患者分為sRAGE 高水平組和sRAGE 低水平組，比較兩組的性別、年齡、體重指數(shù)、原發(fā)病、透析齡、合并心腦血管疾病、糖尿病等資料，以及Scr、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、甘油三酯（triglyceride，TG）、白蛋白（albumin，ALB）、Hb、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、高敏C 反應(yīng)蛋白（hyper sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）及尿素清除指數(shù)（Kt/V）指標(biāo)變化。

1.3 隨訪 患者全因死亡或截至2021 年12 月隨訪終止，記錄所有患者的生存狀況并確認(rèn)死亡患者的死亡時(shí)間，分析MHD患者全因死亡的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier曲線分析血漿sRAGE 表達(dá)與累積生存率的關(guān)系，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)；采用COX回歸分析MHD患者全因死亡的影響因素。設(shè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的sRAGE 水平為2.14～4.48 ng/ml，中位數(shù)為3.51 ng/ml。以血漿sRAGE 中位數(shù)為界，將MHD 患者分為sRAGE 高水平組（＞3.51 ng/ml）59 例，sRAGE 低水平組（≤3.51 ng/ml）60 例。兩組一般資料比較見表1。

表1 兩組一般資料比較

由表1 可見，sRAGE 低水平組血清ALB 水平高于sRAGE 高水平組，血清hs-CRP 水平低于sRAGE高水平組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.83，Z=4.34，P均＜0.05）。兩組患者性別、糖尿病、心血管疾病、年齡、體重指數(shù)、Scr、BUN、TG、TC、LDL、HDL、Hb、透析齡及Kt/V 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2分別=1.06、1.95、0.71，t分別=0.35、0.58、0.35、0.50、0.75、0.69、0.46、1.70、0.24，Z分別=0.37、0.41，P均＞0.05）。

2.2 截至隨訪結(jié)束，死亡患者有33 例（27.73%），其中因心腦血管事件死亡20 例（16.81%），失訪6 例，失訪原因?yàn)檗D(zhuǎn)院后失聯(lián)或放棄治療。sRAGE 水平與全因死亡的關(guān)系見圖1。

由圖1 可見，Kaplan-Meier 生存分析顯示，sRAGE 低水平組累積生存率為82.76%，高于sRAGE 高水平組的58.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.73，P＜0.05）。

圖1 不同sRAGE水平患者的生存曲線

2.3 影響MHD 患者全因死亡的COX回歸分析見表2

表2 影響MHD患者全因死亡的COX回歸分析

由表2可見，sRAGE、ALB、hs-CRP是MHD患者全因死亡的影響因素（HR分別=1.58、0.64、1.31，P均＜0.05）。

3 討論

研究顯示在透析過程中易發(fā)生血管鈣化，可導(dǎo)致血液透析患者心絞痛、腦卒中、心血管疾病死亡及全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[4～6]。監(jiān)測血管鈣化對(duì)評(píng)估MHD 患者心血管疾病和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。臨床上已研究了多種與血管鈣化相關(guān)的生物標(biāo)志物，如hs-CRP、白細(xì)胞介素-6 等，本次研究分析血漿sRAGE 表達(dá)水平與MHD 患者全因死亡的關(guān)系。

sRAGE 是由不可逆的非酶糖化和氧化反應(yīng)形成的大型異質(zhì)基團(tuán)，其水平變化與炎癥、氧化應(yīng)激等有關(guān)[7～10]。研究表明，sRAGE 水平與動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病和外周動(dòng)脈疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，在心血管疾病中，sRAGE水平較低[11]。本次研究結(jié)果顯示，sRAGE 低水平組血清ALB 水平高于sRAGE 高水平組，血清hs-CRP 水平低于sRAGE 高水平組（P均＜0.05），表明sRAGE 水平與血清ALB、hs-CRP 有一定聯(lián)系，間接提示血漿sRAGE 水平可能與MHD 患者預(yù)后有關(guān)。Ticala 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高sRAGE 水平血液透析患者的動(dòng)靜脈瘺通暢時(shí)間明顯短于低sRAGE 水平患者，其表達(dá)變化與患者生存率密切相關(guān)。Butcher 等[13]研究報(bào)道，高sRAGE水平心血管疾病患者的中位生存時(shí)間較低sRAGE水平患者短，sRAGE 可作為預(yù)測心血管疾病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)之一。本次研究結(jié)果顯示，sRAGE 低水平組累積生存率高于sRAGE 高水平組，且sRAGE是MHD 患者全因死亡的影響因素（P＜0.05），提示血漿sRAGE 水平對(duì)患者全因死亡有一定的預(yù)測價(jià)值，監(jiān)測其水平有助于識(shí)別死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，從而能夠提前采取相關(guān)治療措施，降低患者死亡率。

綜上所述，血漿sRAGE 水平與MHD 患者全因死亡有關(guān)，sRAGE 高水平的患者全因死亡率高，sRAGE 水平升高是影響MHD 患者全因死亡的危險(xiǎn)因素，監(jiān)測sRAGE 水平有助于MHD 患者全因死亡的預(yù)測。但本次研究中樣本量較少，仍需加大樣本量對(duì)以上結(jié)論進(jìn)一步的論證核實(shí)。