高血壓腦出血預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

陳忠容，秦家駿，沈照立，薛 飛，陳先震，

(1.南京醫(yī)科大學(xué)上海十院臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科，上海 200072；2.同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 200072)

高血壓腦出血是自發(fā)性腦出血最重要的亞型，有起病急、病情兇險(xiǎn)、預(yù)后差等特點(diǎn)，高血壓腦出血患者的病史率超過1/3，病殘超過90%。目前尚無明確有效的治療方式，因此高血壓腦出血的病殘率長年不變。有部分的患者通過積極手術(shù)治療或保守治療而較好的保留神經(jīng)系統(tǒng)功能，但大多數(shù)患者因高血壓腦出血出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙甚至出現(xiàn)二次出血[1-5]。一些早期預(yù)后預(yù)測因素，如年齡、性別、煙酒史、神經(jīng)功能損傷程度、血腫量、腦室內(nèi)出血和幕下出血等被用于預(yù)測高血壓腦出血的預(yù)后，但仍存在一些爭議[6-10]。目前國內(nèi)外對于高血壓腦出血預(yù)后的預(yù)測研究集中在尋找危險(xiǎn)因素以及相關(guān)因素對高血壓腦出血預(yù)后影響的作用機(jī)制，鮮有報(bào)道通過危險(xiǎn)因素構(gòu)預(yù)后狀態(tài)模型來預(yù)測高血壓腦出血預(yù)后。本研究通過建立高血壓腦出血患者的預(yù)后狀態(tài)模型，對患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，以期為高血壓腦出血的臨床診療提供相關(guān)參考依據(jù)，達(dá)到縮短病程、改善高血壓腦出血患者預(yù)后的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院2016年1月—2020年12月住院治療的高血壓腦出血患者病例進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。根據(jù)患者入院診斷選擇患者，收集并回顧分析所有患者基線的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床信息和隨訪信息(3個(gè)月mRS評分和死亡情況)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患者腦出血診斷明確且病史信息準(zhǔn)確可得；(2) 患者依據(jù)國際指南進(jìn)行有效臨床治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 其他原因?qū)е碌哪X內(nèi)出血，如：創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血，腦實(shí)質(zhì)病變(如缺血性卒中或腫瘤)的出血性轉(zhuǎn)化，潛在的血管畸形；(2) 既往有腦出血個(gè)人史;(3) 入院時(shí)存在臟器功能不全，包括但不限于心功能不全、腎功能不全、肝功能不全等；(4) 病程中因家屬醫(yī)院未進(jìn)行積極治療或放棄有創(chuàng)治療；(5) 出院時(shí)生命體征不穩(wěn)定；(6) 失隨訪患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基本信息及基線數(shù)據(jù)

本研究共納入531例病例，其中預(yù)后良好組142例，預(yù)后不佳組389例，兩組患者性別、年齡、既往病史(除糖尿病)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 高血壓腦出血患者基本信息及基線資料Tab.1 Basic information and baseline data of patients with hypertensive intracerebral hemorrhage

2.2 高血壓腦出血預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，基底節(jié)出血、頂葉出血、枕葉出血、出血量>30 mL、偏癱、意識障礙、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、糖尿病、紅細(xì)胞分布寬度、D-二聚體(DD)水平均是高血壓腦出血預(yù)后不良的影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 高血壓腦出血預(yù)后不良因素單因素分析Tab.2 Univariate Logistic regression analysis on factors related to the poor outcome of hypertensive intracerebral hemorrhage

續(xù)表

2.3 高血壓腦出血預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的模型構(gòu)建與對比

將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素分別納入多變量分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式(MFP)、全自變量的預(yù)測模型(Full)以及運(yùn)用逐步回歸篩選自變量建立簡化的模型(Stepwise)。隨機(jī)抽取75%的患者作為建模組，剩余25%的患者作為驗(yàn)證組。變量賦值如下?；坠?jié)出血：是=1，否=0；頂葉出血：是=1，否=0；枕葉出血：是=1，否=0；出血量>30 mL：是=1，否=0；偏癱：是=1，否=0；意識障礙：是=1，否=0；頭痛：是=1，否=0；頭暈：是=1，否=0；惡心嘔吐：是=1，否=0；糖尿病：是=1，否=0；紅細(xì)胞分布寬度：原數(shù)值；D-二聚體：原數(shù)值；得到3種預(yù)測模型，并對3種模型采用AUC檢驗(yàn)?zāi)Ｐ兔舾卸群吞禺惗?，結(jié)果如圖1。結(jié)果顯示三種模型AUC接近，皆具有較好的預(yù)測能量，其中Stepwise模型AUC最優(yōu)，接近最優(yōu)水平，故采用Stepwise模型。Stepwise模型的多因素分析結(jié)果見表3。

表3 高血壓腦出血預(yù)后不良因素多因素分析Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis on predictors for the poor outcome of hypertensive intracerebral hemorrhage

圖1 不同預(yù)測模型在建模組中的ROC曲線對比Fig.1 ROC curve of different model in the modeling set

2.4 高血壓腦出血預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)模型的預(yù)測效果分析及驗(yàn)證

采用AUC檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷拿舾卸群吞禺惗?，結(jié)果顯示建模組AUC=0.895 0，95%CI為0.836 6～0.949 6，特異度為0.916 7,敏感度為0.720 0，見圖2；提示模型的預(yù)測能力較好，驗(yàn)證組AUC=0.853 8，95%CI為0.808 5～0.899 1，特異度為0.754 7，敏感度為0.875 4，見圖3。采用校準(zhǔn)度曲線驗(yàn)證模型的校準(zhǔn)度，校準(zhǔn)度曲線與參考線基本重合，提示模型校準(zhǔn)度較好，見圖4。

圖2 預(yù)測模型在建模組中的ROC曲線Fig.2 ROC curve in the modeling set

圖3 預(yù)測模型在測試組中的ROC曲線Fig.3 ROC curve in the validation set

圖4 預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線Fig.4 Calibration plot of observation probability and prediction probability

3 討 論

3.1 構(gòu)建高血壓腦出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型具有實(shí)用性和前瞻性

本研究通過數(shù)據(jù)分析構(gòu)建高血壓腦出血預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，易于臨床使用。結(jié)果顯示，預(yù)測模型在建模組中的AUC=0.881 1，特異度為0.971 7,敏感度為0.737 0；驗(yàn)證組AUC=0.893 9，特異度為0.916 7，敏感度為0.790 0，兩數(shù)據(jù)組的AUC相差0.01說明高血壓腦出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的預(yù)測效果好，準(zhǔn)確度高。在校準(zhǔn)度的檢驗(yàn)中，校準(zhǔn)度曲線與參考線基本重合，說明模型預(yù)測突高血壓腦出血預(yù)后不良的概率與實(shí)際發(fā)生率接近，即預(yù)測模型的校準(zhǔn)度好。由于腦出血病情變化快、常合并系統(tǒng)性疾病等原因，高血壓腦出血患者預(yù)后較差，有研究表明，初診CT表現(xiàn)、GCS、年齡、昏迷持續(xù)等因素與高血壓腦出血預(yù)后密切相關(guān)[3-4,12-13]，這些指標(biāo)均采用高血壓腦出血急性期指標(biāo)作為預(yù)測依據(jù)，傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)模型對各影響因素的復(fù)雜作用關(guān)系往往不能準(zhǔn)確描述，導(dǎo)致mRS預(yù)測的特異度、敏感度不夠理想，對高血壓腦出血預(yù)后預(yù)測評估具有較大偏差，進(jìn)而對患者的臨床決策產(chǎn)生影響，一定程度上造成不必要的社會、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究采取新的數(shù)學(xué)方法、模型對這一問題進(jìn)行研究。醫(yī)護(hù)人員可應(yīng)用該預(yù)測模型評估患者預(yù)后，篩選預(yù)后不良高危人群，并采取有效的預(yù)防干預(yù)措施，從而降低高血壓腦出血不良預(yù)后發(fā)生率，提升患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

3.2 高血壓腦出血相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

高血壓腦出血發(fā)生部位與預(yù)后有較強(qiáng)的相關(guān)性。神經(jīng)細(xì)胞不可再生，功能區(qū)部位的血腫對周邊腦組織造成直接損傷，血腫周圍腦水腫也會引發(fā)相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙，基底節(jié)區(qū)、頂葉、枕葉都位于或臨近重要功能區(qū)，這些部位的出血將對患者語言、運(yùn)動(dòng)功能，造成影響；頂葉為軀體感覺中樞與感覺性語言中樞，且與軀體運(yùn)動(dòng)中樞關(guān)系密切，故頂葉出血容易造成患者預(yù)后不良，是高血壓腦出血預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

出血量對高血壓腦出血預(yù)后不良也有著顯著關(guān)聯(lián)；出血量巨大，可造成跨腦葉的巨大血腫，對腦葉功能造成影響；另一方面，出血量大，占位效應(yīng)明顯，造成中線位移甚至腦疝，危及生命。

患者來院時(shí)臨床表現(xiàn)一定程度上反映了腦出血危機(jī)程度；來院時(shí)僅訴頭痛、頭暈、惡心嘔吐等患者意識水平無明顯下降，神經(jīng)功能無明顯破壞經(jīng)手術(shù)治療解除血腫占位效應(yīng)，可獲得良好預(yù)后；而偏癱、意識障礙患者預(yù)示腦內(nèi)出血占位效應(yīng)明顯或已對重要功能區(qū)造成破壞，影響患者術(shù)后的預(yù)后情況。

一些研究表明，高血糖因其酸中毒、自由基形成和炎性細(xì)胞因子釋放的二次破壞作用對腦出血患者預(yù)后造成影響[13]；另外高血糖是全身血管不良事件的危險(xiǎn)因素，這可能也對治療質(zhì)量造成影響[14-16]。

有研究表明，紅細(xì)胞分布寬度與自發(fā)性腦出血30 d死亡率相關(guān)，造成不良預(yù)后，這與本研究單因素結(jié)果相符合[17-18]，較高的紅細(xì)胞分布寬度可能與紅細(xì)胞變形能力降低和隨之而來的微循環(huán)血流障礙，與營養(yǎng)障礙和慢性全身炎癥，以及氧化應(yīng)激有關(guān)。在自發(fā)性患者中，早期D-二聚體水平升高與進(jìn)行性出血有關(guān)[19-20]，本研究結(jié)果與相關(guān)研究結(jié)果相符合。

3.3 研究的局限性

本研究屬于回顧性的病例對照研究，病例資料及病史記錄可能不完整、數(shù)據(jù)收集存在信息偏倚。此外，本研究患者是高血壓腦出血收治入院治療病例，預(yù)后良好水平可能較總體水平較低，兩組數(shù)據(jù)量差別較大，可能會造成數(shù)據(jù)偏倚。此外，在模型驗(yàn)證方面，本研究為單中心，下一步將開展研究模型的多中心、前瞻性、大樣本臨床研究驗(yàn)證及推廣，擴(kuò)大外部驗(yàn)證的多元化;并進(jìn)行不同算法模型的比較，進(jìn)一步深入開展和優(yōu)化完善模型，使模型更精準(zhǔn)、實(shí)用、便捷，幫助臨床醫(yī)護(hù)人員評估高血壓腦出血預(yù)后水平，以達(dá)到對高?；颊咴缙诟深A(yù)目的。

綜上所述，頂葉出血、出血量>30 mL、偏癱、意識障礙、惡心嘔吐、D-二聚體水平升高等因素，可增加高血壓腦出血預(yù)后不良發(fā)生率及危險(xiǎn)性。有助于指導(dǎo)臨床對高危人群的篩查和預(yù)估，且預(yù)測效果較好，具有十分重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。而且相關(guān)指標(biāo)檢測方便、經(jīng)濟(jì)、可靠，該模型預(yù)測高血壓腦出血預(yù)后，具有良好的社會、經(jīng)濟(jì)效益和推廣應(yīng)用價(jià)值。