右美托咪定聯(lián)合長(zhǎng)托寧用于經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)的鎮(zhèn)痛效果

鄧 超，劉少星，孫雪梅

(成都市第二人民醫(yī)院麻醉科，四川成都 610017)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是50歲以上中老年男性的常見(jiàn)病之一，40～80歲男性約有75%的機(jī)會(huì)發(fā)生BPH，其中30%患者需要外科處理[1]。經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)(transurethral resection of prostate，TURP)是BPH手術(shù)治療的經(jīng)典術(shù)式，主要通過(guò)尿道插入電切鏡，在電鏡的直視下切除前列腺增生組織[2-3]。TURP的優(yōu)勢(shì)在于患者恢復(fù)更快、疼痛更小及手術(shù)時(shí)間更短，是目前治療良性前列腺增生的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。TURP術(shù)中需反復(fù)沖洗膀胱并吸引沖洗液及組織碎塊，可能會(huì)導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)膀胱痙攣引發(fā)較為劇烈的疼痛，因此有效的鎮(zhèn)痛尤為重要，而目前有越來(lái)越多的臨床研究證據(jù)表明術(shù)后因麻醉產(chǎn)生的認(rèn)知功能障可能與腦細(xì)胞的損傷有關(guān)[5-6]。右美托咪定作為α2受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、催眠和鎮(zhèn)痛作用，可能對(duì)外科手術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生具有一定預(yù)防作用[7]。長(zhǎng)托寧是一種新型選擇性(M1、M3)受體抗膽堿藥物，研究表明，術(shù)前應(yīng)用長(zhǎng)托寧既能減少肺部腺體分泌液體、使氣道平滑肌松弛，有利于肺通氣，還能維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[8-9]。本研究通過(guò)對(duì)擬行TURP的患者在術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用右美托咪定及長(zhǎng)托寧，探討右美托咪定聯(lián)合長(zhǎng)托寧用于TURP的鎮(zhèn)痛效果以及分析其對(duì)患者術(shù)后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取成都市第二人民醫(yī)院2019年9月-2021年7月收治的擬行TURP的患者86例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)用組和對(duì)照組各43例。聯(lián)用組應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合長(zhǎng)托寧；對(duì)照組僅應(yīng)用長(zhǎng)托寧。聯(lián)用組：年齡59～77歲，平均(66.37±4.25)歲；體質(zhì)指數(shù)17.8～23.5，平均20.47±2.36；美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA) 分級(jí)[10]中Ⅰ級(jí)12例，Ⅱ級(jí)31例。對(duì)照組：年齡58～78歲，平均(67.54±5.12)歲；體質(zhì)指數(shù)17.8～23.5，平均20.47±2.36；ASA分級(jí)中Ⅰ級(jí)11例，Ⅱ級(jí)32例。兩組一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《良性前列腺增生臨床診治指南(2007)》診斷標(biāo)準(zhǔn)符合 BPH診斷并可行TURP治療者[11]；②ASA分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③具有初中及以上學(xué)歷者；④患者及家屬均知情并簽署知情同意書(shū)，本研究已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴麻醉藥物過(guò)敏等手術(shù)禁忌證的患者；②6個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死，未經(jīng)控制的心力衰竭，嚴(yán)重心律失常的患者；③伴嚴(yán)重的尿道狹窄或急性泌尿生殖系感染未經(jīng)治療的患者；④有精神疾患，不能配合治療的患者。

1.2 麻醉方法兩組患者術(shù)前均未給予麻醉前藥物，患者進(jìn)入手術(shù)室消毒后均打開(kāi)靜脈通道，同時(shí)予以面罩吸氧。在麻醉10 min前聯(lián)用組予以靜脈注射長(zhǎng)托寧(錦州奧鴻藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格劑型：1 mL∶1 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020606)0.015 mg/kg，并靜脈滴注右美托咪定(江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格劑型：2 mL∶0.2 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183219)，滴速為0.3 μg/(kg·h)，直至手術(shù)結(jié)束前半小時(shí)。對(duì)照組僅在麻醉10 min前予以靜脈注射長(zhǎng)托寧0.015 mg/kg。兩組患者均選擇腰3～腰4間隙予以硬膜外阻滯,成功穿刺置管后輸入2%的利多卡因(石藥銀湖制藥有限公司,規(guī)格：10 mL/0.2 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H14024045)3～5 mL及0.75%羅哌卡因(河北一品制藥股份有限公司，規(guī)格：10 mL/75 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20113463)8～10 mL。術(shù)中輸注復(fù)方氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份責(zé)任公司，規(guī)格: 500 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043818) 10～15 mL/(kg·h)。

1.3 觀察指標(biāo)①疼痛程度：采用視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)評(píng)估兩組患者術(shù)后4、8、12、24 h各時(shí)間段的疼痛程度。VAS[12]：在白色紙面上標(biāo)記一條長(zhǎng)度為10 cm的橫線，橫線的一端為記為0，另一端記為10。請(qǐng)患者依據(jù)自身感覺(jué)在此橫線上標(biāo)記，標(biāo)記的長(zhǎng)度顯示患者的疼痛程度。0分表示無(wú)明顯痛感；3分以下表示痛感程度較輕，但能接受；4～6分表示疼痛中等，且影響睡眠；7～10分表示痛感較強(qiáng)，難以忍耐。分值越高，疼痛越劇烈。②膀胱痙攣次數(shù)：記錄患者術(shù)后4、8、12、24 h各時(shí)間段發(fā)生膀胱痙攣的次數(shù)。③鎮(zhèn)痛藥的使用率：術(shù)后1、2、3 d內(nèi)另外使用鎮(zhèn)痛藥的例數(shù)(%)。④認(rèn)知狀態(tài)：采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination, MMSE)[13]評(píng)估患者術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d的認(rèn)知狀態(tài)。MMSE為認(rèn)知和智能功能方面有無(wú)衰退篩查的首選量表，操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)施，主要通過(guò)收集時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言、視空間7方面的信息來(lái)進(jìn)行評(píng)分；總共包括30道題目，每題1分，共30分。每回答正確一題加1分，不回答或答案錯(cuò)誤不得分。需注意不同文化程度對(duì)應(yīng)不同的劃分標(biāo)準(zhǔn)：文盲>17分為正常，小學(xué)>20分為正常，初中及以上>24分為正常。⑤血清NSE、MBP水平：分別于術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d清晨空腹抽取患者外周靜脈血5 mL加入肝素抗凝管，室溫靜置30 min后以4 000 r/min 速度離心15 min 后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的血清NSE、MBP水平。NSE試劑盒購(gòu)自武漢賽培生物科技有限公司，MBP試劑盒購(gòu)自上海拜力生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者不同時(shí)間段VAS分值比較兩組患者VAS評(píng)分組間、時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=79.160、16.540，P<0.05)，交互差異不明顯(F=0.834，P=0.475)。與對(duì)照組比較，聯(lián)用組患者在術(shù)后4、8、12、24 h各時(shí)間段VAS評(píng)分均較低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者不同時(shí)間段視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)分值比較 (分，

2.2 兩組患者各個(gè)時(shí)間段膀胱痙攣次數(shù)比較兩組患者各個(gè)時(shí)間段膀胱痙攣次數(shù)的組間、時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=84.140、102.100，P<0.05)，交互差異不明顯(F=2.462，P=0.062)。相較于對(duì)照組，聯(lián)用組患者在術(shù)后4、8、12、24 h各時(shí)間段膀胱痙攣次數(shù)均較少，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組患者各個(gè)時(shí)間段膀胱痙攣次數(shù)比較 (次，

2.3 兩組患者術(shù)后3 d內(nèi)另外使用鎮(zhèn)痛藥的百分率比較聯(lián)用組患者使用鎮(zhèn)痛藥的百分率在術(shù)后第1天低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而在術(shù)后第2、3天與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組患者在術(shù)后1、2、3 d內(nèi)另外使用鎮(zhèn)痛藥的百分率比較 [例(%)]

2.4 兩組患者各個(gè)時(shí)間段MMSE評(píng)分比較術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d的各時(shí)間段兩組患者M(jìn)MSE評(píng)分組間、時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=17.430、50.460，P<0.05)，交互差異不明顯(F=2.394，P=0.068)。兩組患者術(shù)前1 d的MMSE評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；相較于對(duì)照組，聯(lián)用組患者在術(shù)后1、3、7 d的MMSE評(píng)分均較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 兩組患者各時(shí)間段簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分比較 (分，

2.5 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血清NSE、MBP水平比較兩組患者術(shù)前1 d及術(shù)后1、3、7 d血清NSE、MBP水平的組間、時(shí)間點(diǎn)及交互差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=16.040、56.260、5.800，P<0.05；F=11.690、45.260、5.090，P<0.05)。術(shù)前1 d兩組患者的血清NSE水平及MBP水平無(wú)明顯差異(P>0.05)，相較于對(duì)照組，聯(lián)用組患者在術(shù)后1、3、7 d的血清NSE水平及MBP水平均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表5)。

表5 兩組患者不同時(shí)間段血清NSE、MBP水平比較

3 討 論

膀胱痙攣是BPH患者行TURP后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，主要臨床表現(xiàn)為尿道的劇烈疼痛，呈灼燒感，常規(guī)處理方式是在疼痛出現(xiàn)后予以藥物進(jìn)行解痙止痛，但劇烈疼痛的刺激會(huì)引起機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p害患者的身心健康和生活質(zhì)量[14-15]。因此，對(duì)于BPH患者而言，行TURP術(shù)中正確使用麻醉藥物，預(yù)防或減輕膀胱痙攣對(duì)改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是麻醉術(shù)后出現(xiàn)的一種常見(jiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、人格的改變及記憶受損[16]。有研究指出麻醉藥物對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞及腦細(xì)胞有直接損傷作用，使中樞膽堿能系統(tǒng)受損，改變記憶相關(guān)蛋白表達(dá)，易導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知障礙，甚至增加老年人患阿爾茲海默癥的風(fēng)險(xiǎn)[17-19]。右美托咪定是較新的α2受體激動(dòng)劑，具備鎮(zhèn)靜、催眠及鎮(zhèn)痛作用，已經(jīng)被大量廣泛地應(yīng)用到現(xiàn)在的麻醉中[20]。有動(dòng)物試驗(yàn)表明，對(duì)進(jìn)行體外循環(huán)的大鼠在術(shù)前及術(shù)中持續(xù)予以不同濃度、不同劑量的右美托咪定靜脈滴注，結(jié)果提示右美托咪定減少大鼠神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[21]。長(zhǎng)托寧主要作用于M1、M3受體，可透過(guò)血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有抗驚厥、興奮呼吸中樞等作用，圍術(shù)期使用長(zhǎng)托寧，不僅可以抑制腺體分泌，而且具有器官保護(hù)作用[22]。相較于阿托品和東莨若堿，長(zhǎng)托寧對(duì)M受體有更高度的選擇性，能有效抑制膽堿能反應(yīng)，從而降低因麻醉導(dǎo)致的神經(jīng)損傷。有研究指出，長(zhǎng)托寧應(yīng)用于老年骨科麻醉患者，可有效降低術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生[23]。

本研究通過(guò)對(duì)擬行TURP的患者在術(shù)前及術(shù)后應(yīng)用右美托咪定及長(zhǎng)托寧，結(jié)果顯示，相較于對(duì)照組，聯(lián)用組患者在術(shù)后4、8、12、24 h各時(shí)間段VAS評(píng)分均較低(P<0.05)，且此時(shí)間段聯(lián)用組患者膀胱痙攣次數(shù)均少于對(duì)照組(P<0.05)，聯(lián)用組患者在術(shù)后第1天使用鎮(zhèn)痛藥例數(shù)均低于對(duì)照組(P<0.05)。以上結(jié)果均說(shuō)明聯(lián)用組麻醉用藥方案應(yīng)用于TURP的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對(duì)照組。其原因可能為右美托咪定可激動(dòng)分布于脊髓突觸前膜的α2受體，從而下調(diào)體內(nèi)去甲腎上腺素的表達(dá)，抑制疼痛信號(hào)傳遞至大腦皮層的痛覺(jué)感受區(qū)，增加乙酰膽堿的合成釋放，促進(jìn)一氧化氮合成，調(diào)節(jié)鎮(zhèn)痛過(guò)程。另外右美托咪定還可直接抑制C類(lèi)神經(jīng)纖維，阻止痛覺(jué)傳入。故在TURP術(shù)前及術(shù)中聯(lián)用右美托咪定鎮(zhèn)痛效果更佳。

本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)后1、3、7 d，聯(lián)用組患者的MMSE評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明聯(lián)用組的認(rèn)知水平要高于對(duì)照組?？赡茉?yàn)槁樽硭幬飳?duì)于神經(jīng)細(xì)胞及腦細(xì)胞有直接損傷作用，術(shù)中腦血流不穩(wěn)定造成輕度的腦部血流灌注不足導(dǎo)致腦缺血損傷，發(fā)生認(rèn)知水平障礙。而右美托咪定可通過(guò)抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶介導(dǎo)的氧化應(yīng)激對(duì)缺血、缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)損害起到保護(hù)作用，減輕術(shù)后認(rèn)知障礙程度。NSE、MBP是評(píng)估早期腦損傷的特異性標(biāo)志物，本研究結(jié)果表明聯(lián)用組在術(shù)后1、3、7 d的血清NSE及MBP水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，此結(jié)果同樣印證了以上理論，右美托咪定通過(guò)減輕患者的腦細(xì)胞損害程度改善術(shù)后認(rèn)知障礙。

綜上，行TURP的患者在術(shù)前及術(shù)中應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合長(zhǎng)托寧可取得較好的鎮(zhèn)痛效果，且可通過(guò)減輕患者的腦細(xì)胞損害程度改善術(shù)后認(rèn)知障礙。