環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性

韓文娟，盧俊瑋，頡延飛

寶雞市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，陜西 寶雞 721000

多發(fā)性骨髓瘤屬于惡性漿細胞瘤，其發(fā)生發(fā)展機制目前尚未能完全清晰[1-2]。但目前公認(rèn)其與電離輻射、免疫系統(tǒng)疾病、病毒感染、遺傳基因等因素相關(guān)[3-4]。多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年人群，因此，隨著中國社會人口老齡化的加劇，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[5-6]。目前，多發(fā)性骨髓瘤約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的15%[7]。硼替佐米為全球首個批準(zhǔn)上市的蛋白酶抑制劑，是多發(fā)性骨髓瘤的首選治療藥物。環(huán)磷酰胺為首個潛伏化廣譜抗腫瘤藥物，治療多發(fā)性骨髓瘤的效果較為理想。以環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的治療中能夠延長患者的生存期[8]。本研究探討環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2021年1月寶雞市中醫(yī)醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)骨髓細胞學(xué)檢查、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、蛋白電泳、血尿免疫球蛋白固定電泳等檢查結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》[9]中關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為首次確診；③卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分＞70分，生存期＞3個月；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他血液疾??；③合并免疫系統(tǒng)疾病或免疫功能異常；④其他手術(shù)或創(chuàng)傷后14天，各種慢性炎癥急性發(fā)作期，心腦血管不良事件急性期；⑤既往肝、腎功能不全或器質(zhì)性病變；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦對本研究藥物過敏。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入88例多發(fā)性骨髓瘤患者，依據(jù)治療方案的不同分為沙利度胺組和環(huán)磷酰胺組，每組44例，沙利度胺組患者給予沙利度胺+硼替佐米+地塞米松治療，環(huán)磷酰胺組患者給予環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松治療。沙利度胺組中男25例，女19例；年齡 40～85歲，平均（59.57±8.83）歲；Dufie-Salmon分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期20例；免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）類型：IgG型24例，IgA型9例，輕鏈型9例，IgD型2例；合并溶骨與骨折癥狀38例。環(huán)磷酰胺組中男24例，女20例；年齡45～77歲，平均（60.07±8.60）歲；Dufie-Salmon分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期21例；Ig類型：IgG型21例，IgA型10例，輕鏈型10例，IgD型3例；合并溶骨與骨折癥狀39例。兩組患者性別、年齡和Dufie-Salmon分期等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

環(huán)磷酰胺組患者給予環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松治療，第1、4、8、11天，給予硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射，第1、2、4、5、8、9、11、12天給予地塞米松40 mg靜脈注射，第1～3天給予環(huán)磷酰胺0.25 g/m2加入至氯化鈉注射液200 ml中靜脈滴注，第13～21天不用藥，21天為1個療程，共治療10個療程，兩個療程間無間隔。沙利度胺組患者給予沙利度胺+硼替佐米+地塞米松治療，硼替佐米、地塞米松的用法用量均與環(huán)磷酰胺組相同，在此基礎(chǔ)上給予沙利度胺75～100 mg口服，連續(xù)口服21天為1個療程，共治療10個療程，兩個療程間無間隔。

1.3 觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)

①治療10個療程后，依據(jù)血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[10]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查均呈陰性，骨髓內(nèi)漿細胞含量＜5%；非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR），血、尿蛋白固定電泳檢查均呈陰性，免疫蛋白固定電泳呈陽性；部分緩解（partial response，PR）血清M蛋白下降≥50%，24 h尿M蛋白＜0.2 g；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查均呈陽性，血清M蛋白無升高或升高＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），血、尿、免疫蛋白固定電泳檢查均呈陽性，且血清M蛋白或24 h尿M蛋白升高≥25%。②治療前后，比較兩組患者的細胞因子及蛋白水平，包括血清M蛋白、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、骨髓漿細胞計數(shù)、血小板因子4（platelet factor 4，PF4）、β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG），其中β2-MG采用放射免疫法檢測，Hb采用氰酸鹽法檢測，M蛋白采用免疫擴散電泳法檢測。③治療前后，采用全自動型生化分析儀檢測兩組患者的腎功能指標(biāo)，包括血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐、尿酸。④治療前后，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者的免疫因子指標(biāo)，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白細胞介素（IL）-6、IL-17。⑤依據(jù)世界衛(wèi)生組織抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[11]比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)、乏力、帶狀皰疹、血小板減少、白細胞減少、周圍神經(jīng)病。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用K-S檢驗分布狀態(tài)，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

環(huán)磷酰胺組患者的臨床療效明顯優(yōu)于沙利度胺組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=3.382，P=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 細胞因子及蛋白水平的比較

治療前，兩組患者M蛋白、Hb、骨髓漿細胞計數(shù)、PF4、β2-MG水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、β2-MG水平均低于本組治療前，Hb、PF4水平均高于本組治療前，且環(huán)磷酰胺組患者M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、β2-MG水平均低于沙利度胺組，Hb、PF4水平均高于沙利度胺組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者細胞因子及蛋白水平的比較

2.3 腎功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者BUN、肌酐、尿酸水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，沙利度胺組患者肌酐水平低于本組治療前，環(huán)磷酰胺組患者BUN、肌酐、尿酸水平均低于本組治療前，且環(huán)磷酰胺組患者BUN、肌酐、尿酸水平均低于沙利度胺組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較

2.4 免疫因子水平的比較

治療前，兩組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于本組治療前，且環(huán)磷酰胺組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于沙利度胺組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者血清免疫因子水平的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者胃腸道反應(yīng)、乏力、帶狀皰疹、血小板減少、白細胞減少、周圍神經(jīng)病發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后自行緩解。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是一種治療難度較高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，患者易發(fā)生腎功能損傷[12-13]。目前，多發(fā)性骨髓瘤尚無特效療法，化療為規(guī)范治療方案[14-15]。沙利度胺+硼替佐米+地塞米松是臨床常用的低毒高效的化療方案[16-17]。雖然沙利度胺方案能夠延長多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期，且適用于無法自體移植的多發(fā)性骨髓瘤的治療，但臨床療效欠佳。環(huán)磷酰胺進入人體后可轉(zhuǎn)化為活化作用型的磷酰胺氮芥，稱為氮芥類衍生物，具有廣譜抗腫瘤作用，對白血病及多種實體瘤均有明確療效[18-19]。硼替佐米是一種蛋白酶抑制劑，能夠有效抑制骨髓瘤細胞的異常增殖，并促進其凋亡，成為多發(fā)性骨髓瘤的常用治療藥物。環(huán)磷酰胺+硼替佐米+地塞米松應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤治療中，能夠發(fā)揮協(xié)同作用，提高臨床療效。目前環(huán)磷酰胺方案已開始廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療中，不僅可獲得更為理想的臨床療效并可明顯改善患者的預(yù)后。同時，環(huán)磷酰胺方案對緩解多發(fā)性骨髓瘤所致炎性反應(yīng)均具有明確的效果，也對預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤早期腎功能損傷有重要意義。

腎損傷是多發(fā)性骨髓瘤的常見并發(fā)癥，且腎損傷可誘發(fā)一系列炎性與免疫反應(yīng)。TGF-β是一種免疫抑制因子，由腫瘤細胞與調(diào)節(jié)T細胞分泌，可在多發(fā)性骨髓瘤患者中高表達。IL-6是一種促炎因子，具有調(diào)節(jié)免疫活性的作用，主要經(jīng)骨髓基質(zhì)細胞分泌，能夠刺激T細胞分泌、活化B細胞增殖。IL-17經(jīng)輔助性T細胞17（helper T cell 17，Th17）分泌，具有較強的致炎作用，可通過其受體發(fā)揮促進基質(zhì)細胞黏附、促進腫瘤細胞增殖和生長的作用。本研究在評估臨床療效的基礎(chǔ)上，對患者的腎功能指標(biāo)與上述血清免疫因子水平進行了比較，結(jié)果顯示，環(huán)磷酰胺方案治療患者的臨床療效優(yōu)于沙利度胺，且治療后環(huán)磷酰胺組患者血清M蛋白、骨髓漿細胞計數(shù)、β2-MG水平均低于沙利度胺組，Hb、PF4水平均高于沙利度胺組，與魯俊和朱熙君[20]的研究結(jié)果相符。表明環(huán)磷酰胺方案治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床療效更為理想，能夠進一步改善患者的細胞因子及蛋白水平。本研究結(jié)果顯示，沙利度胺治療后僅改善了肌酐水平，而環(huán)磷酰胺治療患者BUN、肌酐、尿酸水平均較治療前明顯改善，且環(huán)磷酰胺組患者各項腎功能指標(biāo)均優(yōu)于沙利度胺組。表明環(huán)磷酰胺方案能夠明顯改善多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功能，這對緩解患者的病情進展、延長生存期均有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于本組治療前，且環(huán)磷酰胺組TGF-β、IL-6、IL-17水平均低于沙利度胺組。提示沙利度胺與環(huán)磷酰胺均可抑制患者血清免疫因子的表達，但環(huán)磷酰胺的效果更為顯著，更有利于患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率均無明顯差異，提示環(huán)磷酰胺與沙利度胺方案均屬于低毒高效的化療方案，在多發(fā)性骨髓瘤的治療中安全可行。

綜上所述，環(huán)磷酰胺治療多發(fā)性骨髓瘤的療效較好，可明顯改善患者的細胞因子和蛋白水平、腎功能指標(biāo)和免疫因子指標(biāo)，且不增加不良反應(yīng)。