交泰丸研究現(xiàn)狀及其核心問(wèn)題分析

鄭豪杰

交泰丸首見(jiàn)于明代醫(yī)家韓懋所著《韓氏醫(yī)通》：“黃連為君，佐官桂少許，煎百沸，入蜜，空心服，能使心腎交于頃刻”。及至清代王士雄在明確具體配伍比例的基礎(chǔ)上，才在《四科簡(jiǎn)要方?安神》確定其方名，曰：“生川連五錢(qián)，肉桂心五分，研細(xì)，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無(wú)寐，名交泰丸”[1]。盡管交泰丸未能收入國(guó)家藥典，但是由于其組方經(jīng)典，療效突出，已為臨床用于治療失眠，抑郁和降低血糖和血脂[2-4]。目前對(duì)交泰丸的藥理作用研究越來(lái)越多，但是整個(gè)研究過(guò)程中的一些亟待解決和闡釋的問(wèn)題卻沒(méi)能引起研究者的注意。本文通過(guò)系統(tǒng)梳理交泰丸相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其研究現(xiàn)狀進(jìn)行整合分析，在展示其現(xiàn)有治療作用價(jià)值的同時(shí)，提出研究過(guò)程中值得思考的一些問(wèn)題，以期進(jìn)一步促進(jìn)交泰丸的基礎(chǔ)研究與現(xiàn)代開(kāi)發(fā)。

1 交泰丸的藥理作用

1.1 抗抑郁

抑郁癥是一種常見(jiàn)精神疾病，嚴(yán)重危害人類(lèi)身心健康[5]。作為一種多因素疾病，抑郁癥具有病因復(fù)雜，癥狀多變，發(fā)病機(jī)制涉及生物、心理、社會(huì)等多方面的特點(diǎn)。目前抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要有以下幾種假說(shuō)：?jiǎn)伟愤f質(zhì)假說(shuō)、細(xì)胞分子機(jī)制假說(shuō)，神經(jīng)元損傷假說(shuō)，細(xì)胞因子假說(shuō)等[6,7]。交泰丸作為經(jīng)典古方，具有多靶點(diǎn)、多層次、多環(huán)節(jié)的藥理作用，已經(jīng)展現(xiàn)出巨大的治療抑郁癥的價(jià)值。從單胺遞質(zhì)假說(shuō)的角度，楊帥等人發(fā)現(xiàn)在慢性溫和不可預(yù)知性應(yīng)激抑郁模型大鼠中，交泰丸以劑量依賴(lài)方式明顯升高海馬組織、皮質(zhì)組織、下丘腦組織中去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，降低5-羥吲哚乙酸的量，從而發(fā)揮抗抑郁作用[1]。雒明池等人發(fā)現(xiàn)交泰丸可以改善抑郁模型大鼠的癥狀通過(guò)抑制cAMPCREB-BDNF信號(hào)通路的激活從而引起磷酸二酯酶活性降低并逆轉(zhuǎn)海馬組織的CA1和CA3區(qū)的改變[8]。張瀟等通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究認(rèn)為交泰丸發(fā)揮抗抑郁作用涉及調(diào)控MAPK、Wnt以及ErbB信號(hào)通路[9]。這表明交泰丸對(duì)信號(hào)通路作用較復(fù)雜，需要進(jìn)一步研究。從細(xì)胞因子和神經(jīng)元損傷假說(shuō)角度，梁如等人研究發(fā)現(xiàn)交泰丸可明顯改善大鼠抑郁樣行為及海馬神經(jīng)元損傷，其機(jī)制與下調(diào)血清及海馬中致炎細(xì)胞因子ⅠL‐1β、IL-6、TNF‐α 和上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10表達(dá)有關(guān)[10]。臨床研究顯示交泰丸合用鹽酸氟西汀顯著改善了40例抑郁癥心腎不交證患者的癥狀，治療率高達(dá)86.21%[3]。

2.2 抗失眠

交泰丸通過(guò)調(diào)節(jié)HPA軸反饋與負(fù)反饋的動(dòng)態(tài)平衡降低ⅠL‐1β和TNF‐α的表達(dá)，從而改善氯苯丙胺酸（PCPA）致失眠大鼠的癥狀[11]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種對(duì)HPA軸的調(diào)節(jié)作用與黃連和肉桂的配伍有關(guān)。在PCPA致失眠大鼠模型中，苦寒的黃連能抑制HPA軸功能，辛溫的肉桂則興奮HPA軸功能，兩者通過(guò)協(xié)調(diào)配伍比例保證對(duì)HPA軸的抑制，進(jìn)而達(dá)到交通心腎治療失眠的目的[12]。岳賀等人研究發(fā)現(xiàn)交泰丸的抗PCPA致失眠大鼠作用與升高下丘腦、海馬、前額葉皮質(zhì)和血清中神經(jīng)生長(zhǎng)因子有關(guān)[13]。通過(guò)上調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)五羥色胺，五羥吲哚乙酸，多巴胺，谷氨酸和乙酰膽堿的表達(dá)，降低腎上腺素和去甲腎上腺素的表達(dá)，交泰丸顯著改善了心腎不交型失眠大鼠的失眠癥狀[14]。于運(yùn)龍等人的研究發(fā)現(xiàn)交泰丸通過(guò)增加下丘腦γ‐氨基丁酸（GABA）含量及GABARa1受體表達(dá)對(duì)PCPA致失眠大鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用[15,16]。但是廖小英等人的研究發(fā)現(xiàn)交泰丸對(duì)PCPA失眠大鼠產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用與增加5-羥色胺含量有關(guān)，而與GABA關(guān)系不明顯[17]。隨后在對(duì)快速動(dòng)眼睡眠剝奪大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸可通過(guò)抑制大鼠下丘腦促覺(jué)醒神經(jīng)遞質(zhì)Orexin A的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用[18]，這種作用歸因于交泰丸具有抑制血腦屏障中P-gp蛋白表達(dá)的作用，其促進(jìn)黃連中主要催眠活性成分透過(guò)血腦屏障,從而抑制促覺(jué)醒神經(jīng)遞質(zhì)Orexin A表達(dá)[19]。臨床研究顯示50例心腎不交型失眠患者在服用交泰丸后，失眠癥狀顯著改善，治愈率高達(dá)96%[20]。

2.3 調(diào)節(jié)血糖和血脂

劉完素在《河間六書(shū)?三消論》曰:“故治消渴者，補(bǔ)腎水陰寒之虛，而瀉心火陽(yáng)熱之實(shí)”，這也為交泰丸治療糖尿病提供了中醫(yī)學(xué)的理論依據(jù)[21]。趙莉等人的體外研究表明，小檗堿和肉桂酸組合通過(guò)降低NIT-1胰腺β細(xì)胞中的脂肪生成和增加脂質(zhì)氧化來(lái)抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的脂質(zhì)積聚從而發(fā)揮保護(hù)胰島細(xì)胞的作用。由于該研究考察的是小檗堿和肉桂酸的組合，其對(duì)交泰丸復(fù)方的代表性還需要進(jìn)一步研究[22]。胡娜等人研究發(fā)現(xiàn)，STZ（鏈脲佐菌素）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠接受交泰丸治療后，其空腹血糖、血清游離脂肪酸、甘油三酯含量均降低，并且胰島結(jié)構(gòu)受到交泰丸的保護(hù)而較完整，細(xì)胞數(shù)量增多，細(xì)胞內(nèi)分泌顆粒較豐富，胰島周邊部導(dǎo)管上皮細(xì)胞樣細(xì)胞增多，并向胰島中央移行[23]。相似地，鄒欣等人的研究也表明交泰丸可有效治療STZ誘導(dǎo)的大鼠糖尿病，其機(jī)制與減少胰腺脂肪沉積和抑制胰島細(xì)胞凋亡有關(guān)[24]。李慧姣等人在探究交泰丸治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)交泰丸降糖機(jī)制的主要途徑包括:抑制葡萄糖異生及糖原合成，增強(qiáng)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用等[25]。進(jìn)一步的研究顯示交泰丸降低STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的血漿葡萄糖和空腹胰島素水平的作用源于其激活PI3K信號(hào)通路而引起的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)[26]。Huang等人研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸可改善肥胖抵抗大鼠的胰島素抵抗通過(guò)上調(diào)腸中Cry1蛋白，Cry2蛋白和Ocln蛋白表達(dá)[27]。此外，還有研究顯示交泰丸改善STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)是其發(fā)揮治療效果的又一重要機(jī)制，包括降低丙二醛的含量，增加超氧化物歧化酶的含量[28]。湯鵬等人研究發(fā)現(xiàn)交泰丸通過(guò)促進(jìn)db/db小鼠脂肪組織PGC‐1α和GLUT4蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮良好的降血脂效果[29]。隨后杜月茹等人研究表明，在db/db小鼠脂肪肝的治療中，交泰丸通過(guò)激活A(yù)MPK通路使乙酰輔酶A羧化酶失活從而發(fā)揮降低血脂的作用，進(jìn)而發(fā)揮防治糖尿病脂肪肝的作用[30]。此外，通過(guò)改善胰島素抵抗從而改善脂質(zhì)代謝紊亂，降低血清Visfatin，減輕肝臟脂肪變性，交泰丸顯著改善了60例非酒精性脂肪肝患者的癥狀[4]。

2.4 其他藥理作用

在STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的實(shí)驗(yàn)中，羅旭等人發(fā)現(xiàn)交泰丸能抑制大鼠視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而在一定程度上延緩或阻止視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展[31]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸發(fā)揮視網(wǎng)膜微血管保護(hù)作用的機(jī)制是通過(guò)抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜血管周細(xì)胞中NF-癥B的激活產(chǎn)生[32]。此外，王永霞對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)交泰丸可阻滯鈣離子通道，發(fā)揮抗心律失常的作用[33]。

3 交泰丸亟待深入研究的問(wèn)題

3.1 劑型的差異與藥效關(guān)系有待研究

隨著中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展，很多經(jīng)典古方被制成不同的劑型使用，但都冠以同一經(jīng)典古方的方名，制劑的不同必定導(dǎo)致療效的差異，比如：康艷生等人研究了不同復(fù)方丹參制劑對(duì)冠心病心絞痛患者療效的影響，結(jié)果顯示滴丸劑組治療效率明顯高于顆粒劑組、膠囊劑組及片劑組[34]。符文雄等人研究發(fā)現(xiàn)芪丹通絡(luò)顆粒劑治療3期糖尿病腎病的臨床療效明顯優(yōu)于其水煎劑[35]。這無(wú)疑使對(duì)同一古方的研究在一定程度上出現(xiàn)了混亂。

交泰丸最早出自《韓氏醫(yī)通》，其制法為“黃連為君，佐官桂少許，煎百沸，入蜜，空心服，能使心腎交于頃刻”，筆者暫且稱(chēng)為“交泰湯”，及至王士雄所著《四科簡(jiǎn)要方*安神》才有：“生川連五錢(qián)，肉桂心五分，研細(xì)，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無(wú)寐，名交泰丸”[36]。據(jù)此，可以發(fā)現(xiàn)最早的劑型為湯劑，后來(lái)才演變?yōu)槿缃竦耐鑴?。我們發(fā)現(xiàn)，目前交泰丸主要使用劑型為湯劑，即按照黃連與肉桂的比例10:1，采取水煎服的方法[13,18,20,23,30]。此外，大量的研究者在考慮到肉桂揮發(fā)油較多的基礎(chǔ)上，采用了以水為溶劑的雙提法，最后再混合為湯劑[1,8,10,24-26]。此外，還出現(xiàn)了顆粒劑[3,4,27]和滴丸劑[17]?？傊?，采用湯劑作為研究對(duì)象的數(shù)量大大超過(guò)古方中的蜜丸劑。我們并非認(rèn)為經(jīng)典古方的療效就一定為最優(yōu)，但是對(duì)交泰丸不同劑型與療效的關(guān)系的確有必要進(jìn)行相應(yīng)研究，并進(jìn)一步確定不同劑型對(duì)療效的影響，而不能將所有的劑型全部歸為“交泰丸”。這會(huì)使對(duì)交泰丸的藥效研究結(jié)果陷入混亂。

中醫(yī)有“丸者緩，湯者蕩”的理論[37]，從韓氏與王氏的提法也可以看出傳統(tǒng)的湯劑和丸劑都有明顯的不同。首先，王氏在制法中提及交泰丸應(yīng)制成白蜜丸。由于蜜丸的溶出緩慢，加之蜂蜜中的黃酮類(lèi)成分可抑制P-gp蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能[38]，從而提高小檗堿的生物利用度[39]。所以，以“交泰湯”得出的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)于“交泰丸”的代表性是值得商榷的[40]。其次，在湯劑中，藥物經(jīng)過(guò)高溫以及長(zhǎng)時(shí)間的理化反應(yīng)，不僅有效成分的溶出狀況與含量必定與丸劑有極大差別，而且有效成分之間發(fā)生的相互作用也必定與丸劑存在很大不同。有研究者以有效成分含量為指標(biāo)，比較龍膽瀉肝湯煎劑與丸劑的區(qū)別，發(fā)現(xiàn)以含量為指標(biāo)，煎劑的日服用量是丸劑的6.39倍；以浸出物為指標(biāo)，煎劑的日服用量是丸劑的4.02倍[41]。而導(dǎo)致出現(xiàn)這種巨大差別的原因，推測(cè)是由于在煎煮過(guò)程中絡(luò)合生成為沉淀[42]。與此類(lèi)似的是交泰丸中肉桂與黃連配伍在煎煮過(guò)程中同樣會(huì)產(chǎn)生沉淀，即小檗堿與肉桂醛絡(luò)合生成沉淀，且存在線(xiàn)性關(guān)系[43]。不僅如此，不同的比例也會(huì)使最終生成絡(luò)合物的量發(fā)生變化，同時(shí)，這些有效物質(zhì)的絡(luò)合態(tài)與游離態(tài)相比的體內(nèi)吸收速率也會(huì)不同，最終結(jié)果必然使藥效產(chǎn)生不可忽視的差異[44]。而這種差異會(huì)對(duì)交泰丸的臨床應(yīng)用產(chǎn)生多大影響，目前還不得而知。但是，可以肯定的是這必定會(huì)導(dǎo)致不可忽視的影響。

全世建等人探究了以水為介質(zhì)用雙提法制成的“交泰湯”治療PCPA致失眠大鼠的最佳比例。李慧姣等人探究了水為介質(zhì)用雙提法制成的“交泰湯”對(duì)db/db小鼠降糖作用。于春泉等人探究了顆粒劑型的“交泰丸”治療抑郁大鼠的最佳比例。有趣的是，盡管劑型和疾病模型都存在不同，但是最后得出的最佳比例都是10:1[45-47]。盡管這些根據(jù)傳統(tǒng)交泰丸制備方法經(jīng)改變得到的新型“交泰丸”制劑所得出的最佳配伍比例與古方一致，但是，它們所得出的結(jié)論依舊無(wú)法等同于交泰丸。無(wú)論是從中醫(yī)制劑理論出發(fā)還是根據(jù)現(xiàn)代藥物分析理論出發(fā)，傳統(tǒng)的交泰丸與這些改良的劑型在有效成分含量，有效成分溶出狀況和體內(nèi)代謝狀況等方面都有較大差異。由于這些對(duì)于藥效的發(fā)揮都有重大影響，所以在未來(lái)需要深入研究。

3.2 交泰丸藥材的基原與功效關(guān)系有待深入研究

中國(guó)地域遼闊，藥材資源豐富，而古代醫(yī)家對(duì)于同一藥物不同產(chǎn)地認(rèn)識(shí)是不一致的，一藥多基原情況普遍，有時(shí)會(huì)相互使用同屬不同種的藥物，甚至?xí)霈F(xiàn)不同屬或科相互使用的情況[48]。盡管《中國(guó)藥典》2015年版一部收載的肉桂為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥樹(shù)皮，但黃連卻為多基原品種?！吨袊?guó)藥典》2015 年版一部收載黃連為毛茛科植物黃連CoptischinensisFranch.、三角葉黃連C. deltoidea C. Y. Cheng et Hsiao或云連C. teeta Wall.的干燥根莖，前兩者黃連又習(xí)稱(chēng)“味連”和“雅連”。其中“味連”的使用最為廣泛，占整個(gè)黃連市場(chǎng)的90%以上，而“雅連”和云連的市場(chǎng)供應(yīng)量很少，野生資源更是極度稀缺。三種基原黃連的有效成分的含量（表1）存在較大差異，這表明基原品種的不同會(huì)引起藥效物質(zhì)差異，進(jìn)而影響到藥理作用，從而使臨床療效也出現(xiàn)差異。此外，還有研究者提出：對(duì)于某一具體的基原品種，其栽培品種、野生種以及通過(guò)變異或培育形成的優(yōu)質(zhì)品種也會(huì)明顯影響藥物功效。因?yàn)楸M管在遺傳學(xué)上屬于同一物種，但在形狀等方面已經(jīng)存在明顯不同[48]。

所以，在對(duì)待藥材的基原與功效關(guān)系這個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題上，很可能存在“品種一錯(cuò)，全盤(pán)皆否”的情況[49]。作為經(jīng)典古方，交泰丸具有寒熱并用，配伍精煉，比例懸殊的特點(diǎn)。這一點(diǎn)在全世建等人研究交泰丸治療PCPA致失眠大鼠的研究中就可窺見(jiàn)一斑：苦寒的黃連能抑制HPA軸功能，辛溫的肉桂則興奮HPA軸功能；兩者通過(guò)協(xié)調(diào)配伍比例保證對(duì)HPA軸的抑制，進(jìn)而達(dá)到交通心腎治療失眠的目的[12]。因此，黃連和肉桂的用量便是決定功效的關(guān)鍵所在[50]。從表1可以明顯的觀察到不同基原的黃連的生物堿含量有巨大的差異，這極有可能會(huì)對(duì)治療作用產(chǎn)生不可忽視的影響。所以進(jìn)一步的借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，立足于藥材的基原差異，探究交泰丸的功效變化，不論是對(duì)于解釋交泰丸的功效機(jī)制還是確保藥品安全都有重大意義。

表1 不同基原黃連情況對(duì)比

3.3 藥引對(duì)于交泰丸作用的發(fā)揮

古人言：藥無(wú)引使，則不通所病。藥引，是我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的特有用法，也是中藥方劑的特殊組成部分。藥引既屬于使藥的范疇，又與藥物的歸經(jīng)、升降浮沉密不可分?！八幰钡淖铌P(guān)鍵作用，是利用其自身的特殊性能，將諸藥引向某特定的經(jīng)絡(luò)臟腑或身體部位，已達(dá)到增強(qiáng)藥效，針對(duì)治療的作用[52]。另外，“藥引”還有調(diào)和藥性、制約毒性、矯味、擴(kuò)大應(yīng)用、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)和保護(hù)胃腸道等作用[53,54]。

藥引在整個(gè)方劑中的重要性不言而喻，古籍醫(yī)學(xué)著作中亦不乏藥引的身影。宋代《太平惠民和劑局方》中首提“藥引”二字，該書(shū)幾乎每首方都用了藥引，并且有的方可達(dá)十幾種[55,56]。著名方書(shū)《圣濟(jì)總錄》兩萬(wàn)多首方中大約有一半方劑使用了藥引[57]。后來(lái)的《普濟(jì)方》、《本草綱目》等更是不勝枚舉[58]。由此可見(jiàn)，古代的醫(yī)藥學(xué)家們，尤為重視藥引的使用，并且根據(jù)不同的方劑和用藥目的以及病癥的不同，可為藥引的事物愈發(fā)廣泛。《醫(yī)學(xué)階梯?藥引》中有言：“湯之有引，如舟之有楫。古人用湯，必須置引”[59]。伴隨古今方劑學(xué)研究者的不斷探究，至今，藥引不僅能與湯劑配伍，還更廣泛應(yīng)用于成藥的配伍應(yīng)用。2015年版《中國(guó)藥典》收載的中成藥制劑有37個(gè)品種選擇了近10余種藥引[60]。由此可見(jiàn)，藥引的使用對(duì)中成藥或中藥復(fù)方的臨床治療有著不可或缺的影響。所以，探究藥引的作用機(jī)制以及對(duì)復(fù)方臨床藥效的影響，對(duì)于現(xiàn)代中成藥的發(fā)展壯大不可或缺，也可進(jìn)一步促進(jìn)臨床合理用藥。

交泰丸中以淡鹽湯做藥引，筆者根據(jù)鹽炙入腎的炮制理論和五味中咸入腎的中醫(yī)理論推測(cè)淡鹽湯的作用為引藥入腎。這一點(diǎn)，在很多補(bǔ)腎的復(fù)方中都以鹽湯為藥引亦可窺見(jiàn)一斑，比如《圣濟(jì)總錄》中489首方劑均以鹽做藥引，而這些疾病幾乎全部與腎臟相關(guān)[61]。然而，當(dāng)前對(duì)于交泰丸藥引的現(xiàn)代研究空白較多，因此，采用現(xiàn)代研究來(lái)闡明藥引的機(jī)制作用，掌握交泰丸藥引的應(yīng)用規(guī)律，對(duì)其在現(xiàn)代中醫(yī)臨床上的廣泛應(yīng)用具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

3.4 交泰丸減毒機(jī)制有待進(jìn)一步闡明

中醫(yī)有“是藥三分毒”之說(shuō)，隨著研究的深入，黃連等傳統(tǒng)無(wú)毒中藥的毒副作用也見(jiàn)諸報(bào)道。目前的研究顯示黃連可導(dǎo)致便秘、肝功損害、皮膚藥疹、血細(xì)胞減少、心律失常等副作用。1978年，由于缺乏 G6PD 酶素的新生兒服用黃連素導(dǎo)致嚴(yán)重急性溶血及黃疸，新加坡衛(wèi)生部便宣布黃連為毒物管制[62]。其一刀切的做法固然不對(duì)，但也敲響了中醫(yī)藥學(xué)家深層次認(rèn)識(shí)中藥毒性與藥效關(guān)系的警鐘。隨著對(duì)中國(guó)傳統(tǒng)中藥毒副作用的愈發(fā)重視，如何對(duì)待中藥的毒性并用更全面的理念加以認(rèn)識(shí)，對(duì)于中藥現(xiàn)代化的應(yīng)用具有極大意義。

在國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)部、生命科學(xué)部、化學(xué)科學(xué)部和政策局于2015年11月聯(lián)合舉辦的“中藥‘毒與效’的整合分析”第149期“雙清論壇”上提出：絕大多數(shù)中藥沒(méi)有毒害作用，屬無(wú)毒；只有那些藥性強(qiáng)烈，對(duì)人體有毒性或副作用，安全劑量小，用之不當(dāng)或藥量超過(guò)常量，即對(duì)人體產(chǎn)生危害，甚至可致人死亡的中藥屬有毒中藥，與現(xiàn)代藥物毒理學(xué)的概念相似[63]。據(jù)此，可以發(fā)現(xiàn)黃連在傳統(tǒng)中藥中屬于無(wú)毒類(lèi)藥物，對(duì)其毒性的研究也當(dāng)與烏頭等存在本質(zhì)區(qū)別，即：烏頭等早已被歸類(lèi)為現(xiàn)代藥理學(xué)的所謂的毒藥，其很難或者無(wú)法做到“毒”與“效”的有效界定，兩種作用在這類(lèi)藥物中相互依存，互為根本，其主要體現(xiàn)的乃是“中藥之偏性”。然黃連的“毒”更多是量的使用不當(dāng)所帶來(lái)的“毒副作用”，即“毒”與“效”可以有明顯的界定，就交泰丸而言，黃連的毒性來(lái)自于對(duì)劑量的使用不當(dāng)。故對(duì)黃連“毒”的研究應(yīng)當(dāng)更多的注重于劑量的研究，包括配伍比例特點(diǎn)和藥材基原情況的不同。其要點(diǎn)在于通過(guò)控制量的使用來(lái)“止毒顯效”。

其次，研究者對(duì)黃連-肉桂藥對(duì)進(jìn)行了研究，研究表明黃連-肉桂藥對(duì)組與黃連、肉桂組相比較,初生物質(zhì)含量有明顯的差異，包括有效物質(zhì)成分和含量的差異，并且配伍后寒熱藥性發(fā)生了變化[64-66]。由此可見(jiàn)，黃連-肉桂配伍對(duì)有效成分和藥理作用都有很大的影響，這也許同時(shí)影響了黃連毒副作用的產(chǎn)生。王氏所著交泰丸中黃連的用量超過(guò)15g，而且所用為生黃連，其藥效峻急猛烈。目前的研究多是在固定10:1的比例上對(duì)具體使用量進(jìn)行了加減，這或許能在一定程度上解釋目前臨床上未有明確副作用報(bào)道的原因。另外，丸劑本身釋放藥物速度緩慢，這或許也能在一定程度上降低交泰丸的安全風(fēng)險(xiǎn)。此外，正如之前的分析所見(jiàn)，由于研究多采用湯劑的形式進(jìn)行，其中生成的絡(luò)合物或許也導(dǎo)致毒性降低。但是這些猜想都需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。

總之，長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)交泰丸具有療效突出，未見(jiàn)明確毒副作用的特點(diǎn)。但是，從更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕嵌确治?，?duì)于交泰丸乃至使用較多的“交泰湯”而言，探究減“毒”機(jī)制對(duì)于保證其療效效果和擴(kuò)展應(yīng)用具有重要的意義。

3 討論

伴隨著中藥現(xiàn)代化的戰(zhàn)略目標(biāo)的提出，大量的傳統(tǒng)經(jīng)典方劑開(kāi)始得到了越來(lái)越多的重視。無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)，這些代表著先輩智慧與經(jīng)驗(yàn)的方劑都顯示出巨大的藥用價(jià)值。交泰丸因其寒熱并用，配伍精煉的特點(diǎn)成為眾多復(fù)方中的代表性方劑之一。然而，在劑型比較，藥引作用，藥物基原，減毒機(jī)制探究等方面依舊存在需要深入研究的地方。

3.1 探究不同劑型之間的優(yōu)勢(shì)

由于劑型的不同，必定導(dǎo)致有效成分的溶出量，有效成分的溶出速率和體內(nèi)吸收代謝等出現(xiàn)巨大的差異。這不論是對(duì)于藥效的發(fā)揮還是降低黃連的毒性都有著重大影響。目前，以水做介質(zhì)采用雙提法制成的湯劑研究最是廣泛，也被證實(shí)確實(shí)具有良好的治療作用，但是，按古方制成的蜜丸卻缺乏研究，這的確是一大遺憾。不同的劑型適應(yīng)于不同的疾病，建議整合運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等多學(xué)科交叉方法，闡明交泰丸不同制劑、機(jī)體、疾病之間的科學(xué)關(guān)聯(lián)，更準(zhǔn)確的針對(duì)不同的病情選擇合適的劑型。

3.2 探究藥引對(duì)藥效的影響

藥引是中藥復(fù)方使用的一大特色，合理的使用藥引不僅能增強(qiáng)治療效果還可以顯著降低毒副作用。但是，目前這一領(lǐng)域的研究并不為人所重視。所以，我們建議深入探究淡鹽水作為交泰丸藥引的機(jī)制及鹽水使用時(shí)的最佳濃度。

3.3 關(guān)注可能存在的毒副作用

黃連的毒性來(lái)自于劑量的使用不當(dāng)。這就意味著對(duì)于不同劑型而言，哪怕黃連和肉桂的配伍量一樣，也可能因劑型不同導(dǎo)致有效含量在體內(nèi)釋放速度和吸收速度出現(xiàn)差異。一旦生物堿出現(xiàn)過(guò)高的濃度富集便可能出現(xiàn)副作用。另外，不同基原黃連的生物堿含量也存在不可忽視的差距，這不僅會(huì)影響藥效的發(fā)揮，還會(huì)影響交泰丸毒副作用的產(chǎn)生。此外，服用的次數(shù)與日次最大服用量不僅在古方中沒(méi)有說(shuō)明，現(xiàn)代研究也缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，依靠直觀的感受確定交泰丸使用劑量不僅為交泰丸的臨床應(yīng)用埋下了隱患，更是交泰丸中成藥制劑開(kāi)發(fā)的一道巨大障礙。