尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀對(duì)蛛網(wǎng)膜下隙出血后腦血管痙攣病人微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激水平的影響

解 靖，張 璐，甘 寧，劉思思，田 楠，張 宇，蘇 飛，賈同樂(lè)

蛛網(wǎng)膜下隙出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是一種急性腦血管疾病，多由顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂等原因所致。腦血管痙攣(cerebral vasospasm，CVS)是SAH的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，多于發(fā)病后1～2周內(nèi)出現(xiàn)，其發(fā)生率為50%～70%，如病人未獲得及時(shí)治療，極易導(dǎo)致其并發(fā)缺血性腦功能障礙，從而增加病人致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)[1]。SAH后發(fā)生CVS的病因尚不明確，但有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激參與CVS的發(fā)生、進(jìn)展過(guò)程[2]。目前，治療SAH后CVS的常用藥物有尼莫地平、辛伐他汀等。尼莫地平為鈣離子拮抗劑，易透過(guò)血腦脊液屏障對(duì)腦血管發(fā)揮作用[3]。辛伐他汀為一種羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有抑制血小板聚集、抗炎、穩(wěn)定斑塊等作用，對(duì)腦血管疾病有一定治療效果[4]。鑒于單藥治療SAH后CVS的療效有限，本研究采用尼莫地平、辛伐他汀聯(lián)合治療SAH后CVS，觀察其臨床療效及治療前后炎性因子、氧化應(yīng)激指標(biāo)變化情況，以期為更有效地治療SAH后CVS提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年8月—2020年9月我院收治的94例SAH后發(fā)生CVS的病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過(guò)動(dòng)脈血管造影、CT檢查證實(shí)為SAH；②首次發(fā)病，且發(fā)病距入院治療時(shí)間不超過(guò)72 h；③SAH后3～8d出現(xiàn)頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙等癥狀，且經(jīng)顱多普勒超聲提示為CVS。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腦神經(jīng)疾??；②合并肝腎功能嚴(yán)重病變、惡性腫瘤等其他重大疾??；③Hunt-Hess分級(jí)Ⅴ級(jí)。將所有病人按入院順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1比例分為對(duì)照組與研究組，每組47例。對(duì)照組，男26例，女21例；年齡46～79(62.31±6.48)歲；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)7例，Ⅱ級(jí)24例，Ⅲ級(jí)11例，Ⅳ級(jí)5例；發(fā)病至入院時(shí)間(8.15±2.36)h。研究組，男25例，女22例；年齡47～78(62.06±6.15)歲；Hunt-Hess分級(jí)：Ⅰ級(jí)9例，Ⅱ級(jí)21例，Ⅲ級(jí)10例，Ⅳ級(jí)7例；發(fā)病至入院時(shí)間(8.39±2.52)h。兩組性別、年齡、Hunt-Hess分級(jí)、發(fā)病至入院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病人家屬對(duì)本研究知情同意。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有病人入院后均進(jìn)行降顱壓、鎮(zhèn)靜、止吐、調(diào)節(jié)血壓、抗感染等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用尼莫地平治療，尼莫地平注射液[生產(chǎn)廠家：Bayer Vital GmbH，生產(chǎn)批號(hào)：20180213，規(guī)格：50 mL(10 mg)]，初始劑量0.5 mg/h，2 h內(nèi)血壓未降低可增至1 mg/h，微量泵靜脈泵入，維持24 h；連續(xù)用藥2周后改為口服尼莫地平片(生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)三精明水藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20160420，規(guī)格：每片30 mg)，每次60 mg，每日3次，無(wú)法口服者鼻飼給藥。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合辛伐他汀(生產(chǎn)廠家：福安藥業(yè)集團(tuán)煙臺(tái)只楚藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20180404，規(guī)格：每片5 mg)治療，口服或鼻飼給藥，每次20 mg，每日1次。兩組均以2周為1個(gè)療程，均連用2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)功能及大腦中動(dòng)脈(MCA)血流速度 于治療前、治療4周后，采用臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分量表(Clinic Neurological Function Deficit Scale，NDS)[5]評(píng)定神經(jīng)功能。NDS總分為45分，分值越高，病人神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。通過(guò)彩超測(cè)定MCA平均血流速度。

1.3.2 炎性因子 于治療前、治療4周后，采集兩組晨起空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，分離獲得血清后，于-70 ℃環(huán)境中冷藏待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子水平。

1.3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 于治療前、治療4周后，取兩組病人腦脊液，采用比色法檢測(cè)超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平。

1.4 臨床療效評(píng)定 治療4周后評(píng)定兩組臨床療效。顯效：臨床癥狀均消失，生活自理能力恢復(fù)如常；有效：癥狀有明顯減輕或完全消失，但有后遺癥遺留，生活自理能力部分恢復(fù)；無(wú)效：癥狀未見(jiàn)減輕，甚至病情惡化或死亡。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(89.36%與70.21%，P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組NDS評(píng)分、MCA血流速度比較 治療前，兩組NDS評(píng)分、MCA血流速度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組NDS評(píng)分、MCA血流速度均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NDS評(píng)分、MCA血流速度比較 (±s)

2.3 兩組血清炎性因子水平比較 治療前，兩組血清IL-6、CRP、TNF-α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血清IL-6、CRP、TNF-α水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清炎性因子水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后腦脊液中氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 治療前，兩組腦脊液中SOD、MDA水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組腦脊液中SOD水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，腦脊液中MDA水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且研究組腦脊液中SOD水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，腦脊液中MDA水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后腦脊液中氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較(±s)

3 討 論

CVS是指腦供血?jiǎng)用}的斑塊致血管腔變窄并出現(xiàn)血液渦流，當(dāng)渦流加快時(shí)，可對(duì)動(dòng)脈血管壁產(chǎn)生影響，促使其持續(xù)收縮而出現(xiàn)暫時(shí)性腦缺血發(fā)作。當(dāng)旋渦速度減慢時(shí)癥狀減退。CVS可通過(guò)彩超、腦血管造影等檢查明確診斷，其作為SAH高危并發(fā)癥，可對(duì)病人神經(jīng)功能造成較大損傷，嚴(yán)重時(shí)可致殘、致死。目前，對(duì)于SAH后發(fā)生CVS的具體機(jī)制尚未確切了解，但有關(guān)研究認(rèn)為，炎性反應(yīng)在其發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[6]。有研究表明，SAH病人血液中核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)表達(dá)水平升高，NF-κB介導(dǎo)產(chǎn)生的IL-6、TNF-α等炎性因子可誘導(dǎo)CVS發(fā)生、進(jìn)展[7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，炎性反應(yīng)可損傷CVS病人神經(jīng)功能，且損傷程度和炎性反應(yīng)程度有明顯關(guān)系[8]。另有研究表明，自由基引起的脂類過(guò)氧化、蛋白質(zhì)氧化降解等除可損傷神經(jīng)細(xì)胞外，還可激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)而導(dǎo)致血腦屏障受損。而通過(guò)抑制氧化應(yīng)激即提高SOD表達(dá)水平、降低MDA表達(dá)水平可減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)血腦屏障，使CVS所致的大腦損傷減輕[9-10]。

尼莫地平為目前臨床治療CVS的常用藥，其屬于二氫吡啶類鈣離子拮抗藥，可選擇性作用于鈣通道，影響細(xì)胞外Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而有利于擴(kuò)張顱內(nèi)血管，改善腦血管微循環(huán)。同時(shí)此藥可和中樞神經(jīng)特異受體產(chǎn)生作用，能夠減輕脂質(zhì)氧化，減少活性自由基的生成，從而保護(hù)神經(jīng)功能[11-12]。研究證實(shí)，尼莫地平可明顯減輕SAH后CVS病人神經(jīng)功能損傷，有效降低并發(fā)癥發(fā)生率[13]。沈杰等[14]研究發(fā)現(xiàn)，單用尼莫地平治療SAH后CVS的總有效率為73.68%，仍有26.32%的病人未能從中受益。本研究中，對(duì)照組治療總有效率為70.21%，提示單純采用尼莫地平的療效有限，建議聯(lián)合其他藥物進(jìn)行治療，以增加臨床療效。辛伐他汀亦為治療CVS的常用藥，本研究將其與尼莫地平聯(lián)合應(yīng)用于CVS治療中，結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為89.36%，明顯高于對(duì)照組的70.21%；研究組治療后NDS評(píng)分、MCA血流速度及血清IL-6、CRP、TNF-α水平均明顯低于同組治療前及對(duì)照組。提示尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療SAH后CVS可有效提高臨床療效，緩解炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)功能。分析其原因可能為辛伐他汀作為一種HMG-CoA還原酶抑制劑，可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶水平，調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞凋亡，改善腦血流量，下調(diào)炎性因子表達(dá)，減輕血管周圍炎癥反應(yīng)，降低組織損傷，使血管保持正常功能[15-16]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后研究組腦脊液中SOD水平明顯高于同組治療前及對(duì)照組，腦脊液中MDA水平明顯低于同組治療前及對(duì)照組。提示此聯(lián)合用藥方案還可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)降低病人腦損傷程度。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療SAH后CVS療效較好，可明顯減輕病人微炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善臨床癥狀及神經(jīng)功能。