前列腺癌合并Merkel細(xì)胞癌1例報(bào)告

姚裘 薛波新

患者，男，60歲，因“尿頻、尿急6個(gè)月”于2014年6月7日入院。直腸指診觸及前列腺右側(cè)葉2 cm×3 cm質(zhì)硬結(jié)節(jié)，界限不清。血清PSA 677.220 ng/ml。MRI檢查提示前列腺癌伴髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖1)。全身骨掃描提示左側(cè)第1前肋及右側(cè)第8、12后肋部位異常濃聚灶。經(jīng)直腸前列腺穿刺組織病理提示前列腺腺癌，Gleason評(píng)分5+4=9分。免疫組化：p63(-)，PSA(+)，CK7(-)，Ki-67(+，10%)，Uroplakin(-)。綜合檢查結(jié)果，患者診斷為前列腺腺癌，T3bN1M1。

A:T2WI顯示前列腺右側(cè)葉類圓形等高低混雜異常信號(hào)灶，局部突破包膜侵犯精囊根部；B:T2WI顯示雙側(cè)髂血管旁多發(fā)等高混雜異常信號(hào)灶，局部融合成巨塊狀

明確診斷后患者首先參加了LATITUDE研究，隨機(jī)分組后進(jìn)入試驗(yàn)組(試驗(yàn)揭盲后得知)，于2014年7月16日開(kāi)始接受醋酸阿比特龍(1 000 mg，每日1次)+強(qiáng)的松(5 mg，每日1次)聯(lián)合戈舍瑞林(3.6 mg，每4周1次)治療，治療后患者排尿癥狀改善，PSA迅速下降，最低值為0.012 ng/ml，前列腺病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶均有明顯縮小，達(dá)到疾病部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，且期間未出現(xiàn)3級(jí)及以上的藥物相關(guān)的不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件。

在開(kāi)始藥物治療后第35個(gè)月時(shí)，患者骨轉(zhuǎn)移病灶增多，達(dá)到影像學(xué)進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)，但此時(shí)患者PSA 0.307 ng/ml，且無(wú)骨痛癥狀，繼續(xù)原方案治療仍可獲益，故患者進(jìn)入LATITUDE研究延長(zhǎng)治療期。延長(zhǎng)治療期間患者疾病緩慢進(jìn)展，2019年6月4日復(fù)查PSA 15.280 ng/ml，次日退出臨床試驗(yàn)，后改用戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺治療，此后PSA仍然緩慢上升至22.960 ng/ml。2020年2月患者發(fā)現(xiàn)右側(cè)臀部腫物，未予以重視，隨腫物體積增大逐漸出現(xiàn)局部疼痛。2020年5月28日行MRI檢查提示右側(cè)臀大肌肌間隙兩處異常信號(hào)灶(圖2)。于2020年7月12日行右臀部腫物擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)后病理(圖3)提示Merkel細(xì)胞癌。免疫組化：AE1/AE3(+)，CK5/6(-)，P63(-)，CK7(-)，CK20(灶+)，CgA(-)，Syn(+)，CD56(-)，Ki-67(+，60%)，Calponin(-)，Desmin(-)，HMB45(-)，Melan-A(-)。術(shù)后42 d患者臀部切口延遲愈合。術(shù)后第2個(gè)月復(fù)查彩超，患者臀部瘢痕附近見(jiàn)大小不等6處異?；芈?，較大一處大小為27 mm×14 mm。于2020年9月20日開(kāi)始PD-1免疫抑制劑治療，患者臀部腫塊仍繼續(xù)增大、增多，且出現(xiàn)貧血、臀部腫物處皮膚反復(fù)破潰。因患者M(jìn)erkel細(xì)胞癌進(jìn)展迅速，故治療期間針對(duì)前列腺癌僅維持戈舍瑞林聯(lián)合比卡魯胺的內(nèi)分泌治療，期間復(fù)查PSA為30.020 ng/ml?；颊咦罱K于2021年4月8日因臀部腫物破潰繼發(fā)感染死亡。

A：T2W-SPAIR顯示兩處病灶(箭頭)呈稍高信號(hào)，形態(tài)不規(guī)則，較大病灶大小約30 mm×29 mm；B：DWI顯示兩處病灶(箭頭)呈高信號(hào)；C：ADC 顯示兩處病灶(箭頭)呈低信號(hào)

圖3 臀部腫物術(shù)后病理示Merkel細(xì)胞癌(HE染色，×40)

討論臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證抗腫瘤新藥有效性及安全性的關(guān)鍵程序，其為腫瘤治療提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的同時(shí)，也為參與試驗(yàn)的患者帶來(lái)獲得更好療效的希望。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)更是認(rèn)為：臨床試驗(yàn)是所有癌癥患者最佳的治療方法[1]。盡管不是每個(gè)患者均能獲得理想的療效，但臨床試驗(yàn)確實(shí)為晚期前列腺癌患者帶來(lái)一種新的治療選擇。本例患者診斷為晚期前列腺癌后參與了LATITUDE研究，獲得了較長(zhǎng)時(shí)間的疾病控制，且該研究最終證實(shí)對(duì)新診斷高危轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC)患者，醋酸阿比特龍+強(qiáng)的松聯(lián)合雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy, ADT)與安慰劑+ADT相比，能夠顯著延長(zhǎng)患者總生存期，且藥物安全性可控，可作為高危mHSPC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案[2]。

在世界范圍內(nèi)，前列腺癌發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第2位[3]。隨著前列腺癌治療措施的不斷改進(jìn)，使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，部分前列腺癌患者會(huì)罹患第二原發(fā)癌，最常見(jiàn)的第二原發(fā)癌是結(jié)直腸癌、膀胱癌、肺癌、皮膚癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤[4]。本例患者的第二原發(fā)癌Merkel細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的高度侵襲性的皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，好發(fā)于老年白種人，國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，在美國(guó)該病的年發(fā)病率約0.7/100 000，有逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[5]。Kaae等[6]報(bào)道有其他惡性腫瘤的患者發(fā)生Merkel細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。由于該病發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)缺乏特異性，很難在早期明確診斷。局限性Merkel細(xì)胞癌首選治療為手術(shù)切除，但手術(shù)后易局部復(fù)發(fā)，也可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者推薦術(shù)后行輔助放療[7]。本例患者術(shù)后切口延遲愈合，術(shù)后并未行輔助放療，術(shù)后第2個(gè)月時(shí)已出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。有研究表明對(duì)于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)Merkel細(xì)胞癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有較好的療效[8]。但本例患者復(fù)發(fā)后接受PD-1抑制劑治療仍進(jìn)展迅速，最終因臀部腫物破潰繼發(fā)感染死亡。

Chattopadhyay等[9]研究表明在前列腺癌合并第二原發(fā)癌患者中，有47.8%的患者死于第二原發(fā)癌，22.2%的患者死于其他原因，而僅有18.1%的患者因前列腺癌導(dǎo)致死亡。對(duì)于前列腺癌合并第二原發(fā)癌的患者應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合診治，在制定治療方案時(shí)應(yīng)綜合考慮兩種腫瘤惡性程度、分期、分級(jí)及進(jìn)展速度，在兼顧兩種腫瘤治療的同時(shí)應(yīng)優(yōu)先處理惡性程度更高、進(jìn)展更快、對(duì)患者威脅更大的腫瘤。本例患者初診時(shí)即為晚期前列腺癌，但因Merkel細(xì)胞癌的惡性程度更高，故將其作為優(yōu)先治療，但該腫瘤仍迅速進(jìn)展最終導(dǎo)致患者死亡。因此，對(duì)于前列腺癌患者出現(xiàn)新的可疑病灶，應(yīng)考慮第二原發(fā)癌的可能，對(duì)第二原發(fā)癌的早期診斷及治療對(duì)延長(zhǎng)患者生存期具有重要意義。