非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

劉沛昆 蔡令凱 楊瀟 曹強(qiáng) 吳啟開(kāi) 馮德翔 袁寶瑞 莊俊濤 李鵬超 呂強(qiáng)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中90%以上為尿路上皮癌[1]。在世界范圍內(nèi)，膀胱癌居男性惡性腫瘤發(fā)生率第7位[2]。膀胱癌患者中，首診約75%為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)，其腫瘤只侵犯了黏膜層或固有層，未侵犯至膀胱逼尿肌[3]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)是目前治療NMIBC的主要方式，但由于腫瘤復(fù)發(fā)率較高，病程的延長(zhǎng)會(huì)給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。二次電切是指在初次電切術(shù)后對(duì)原腫瘤部位再次切除，目前許多指南已有提及[5-8]。本文回顧性分析了接受二次電切的72例NMIBC患者的臨床數(shù)據(jù)，旨在探究初次電切術(shù)后腫瘤殘余及二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，為臨床決策提供更多的信息。

對(duì)象與方法

一、臨床資料

回顧性分析我院2015年1月至2020年12月收治的72例接受二次電切的NMIBC患者資料，所有患者均在初次電切術(shù)后4～8周內(nèi)進(jìn)行了二次電切手術(shù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次電切病理為T(mén)is、Ta或T1期的非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌；②患者在初次電切術(shù)后4～8周內(nèi)來(lái)我院行二次電切手術(shù)；③初次電切術(shù)后24 h內(nèi)行膀胱即刻灌注治療，之后每周行1次膀胱灌注治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者數(shù)據(jù)缺失或不完整；②患者初次電切未在我院進(jìn)行；③初次電切病理分期≥T2；④非尿路上皮癌；⑤因術(shù)中特殊情況未采用標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)式；⑥初次電切術(shù)后拒絕膀胱灌注治療或灌注過(guò)卡介苗；⑦合并嚴(yán)重內(nèi)科基礎(chǔ)疾病。病理學(xué)分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)2017年第8版膀胱癌TNM分期法，分級(jí)采用WHO 2004膀胱癌分級(jí)系統(tǒng)。

二、治療方法

手術(shù)均采用全身麻醉，患者取截石位。手術(shù)采用標(biāo)準(zhǔn)電切法，將膀胱內(nèi)腫瘤切除，深達(dá)肌層。在初次電切術(shù)后4～8周內(nèi)再次到我院行二次電切手術(shù)，觀察上次的手術(shù)瘢痕并明確膀胱內(nèi)是否有新發(fā)腫物，手術(shù)范圍：新生腫物(若有)、手術(shù)瘢痕基底和其周圍1～2 cm黏膜組織，深至肌層，上述組織送病理檢查。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

72例行二次電切的NMIBC患者中，男62例，女10例；中位年齡66(45～86)歲；中位兩次手術(shù)間隔時(shí)間37(28～55)d。初次電切時(shí)腫瘤單發(fā)20例，多發(fā)52例；腫瘤直徑≥3 cm 28例，<3 cm 44例；有衛(wèi)星灶41例，無(wú)衛(wèi)星灶31例；初次電切病理分期為T(mén)a44例，T128例；低度惡性潛能及低級(jí)別腫瘤36例，高級(jí)別腫瘤36例；初次電切病理包含肌層52例，不包含肌層20例。

72例患者行二次電切術(shù)后，有13例(18.1%)發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余，其中12例原創(chuàng)面病理陽(yáng)性，1例在新的位置。與非高級(jí)別腫瘤以及初次病理包含肌層的患者相比，高級(jí)別腫瘤(27.8% vs 8.3%)和初次病理不包含肌層(35.0% vs 11.5%)者更易發(fā)生腫瘤殘余(表1)。使用Logistic回歸模型分析，其中調(diào)整了性別、年齡、腫瘤數(shù)量、腫瘤大小、有無(wú)衛(wèi)星灶、病理分期、病理分級(jí)和初次病理是否包含肌層等協(xié)變量，結(jié)果顯示，腫瘤高級(jí)別(OR=7.71，95%CI：1.45～41.04；P=0.017)和初次病理不包含肌層(OR=5.34，95%CI：1.16～24.71；P=0.032)是初次電切術(shù)后腫瘤殘余的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表1 初次電切術(shù)后腫瘤殘余和無(wú)殘余的相關(guān)信息比較

表2 初次電切術(shù)后腫瘤殘余的多參數(shù)Logistic回歸分析

72例患者的中位隨訪時(shí)間為32(5～79)個(gè)月，隨訪期間失訪5例，余67例納入生存分析研究。67例患者中有30例(44.8%)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，與腫瘤直徑<3 cm以及二次電切術(shù)后灌注卡介苗的患者相比，腫瘤直徑≥3 cm(65.4% vs 31.7%)和二次電切術(shù)后未灌注卡介苗(51.8% vs 9.1%)的患者更易復(fù)發(fā)(表3)。

表3 二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和無(wú)復(fù)發(fā)的相關(guān)信息比較

單因素Cox分析顯示，腫瘤直徑≥3 cm(HR=2.42，95%CI：1.18～5.00；P=0.017)、初次病理不包含肌層(HR=2.51，95%CI：1.20～5.25；P=0.015)、初次電切后腫瘤殘余(HR=2.42，95%CI：1.03～5.68；P=0.043)均與二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。將腫瘤大小、二次電切術(shù)后是否采用卡介苗灌注、初次病理是否包含肌層、初次電切后腫瘤是否殘余4個(gè)變量進(jìn)行多因素Cox分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥3 cm(HR=2.19，95%CI：1.06～4.45；P=0.035)是二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

采用Kaplan-Meier方法繪制RFS曲線，患者1、3、5年RFS率分別為74.6%、46.9%和46.9%。腫瘤直徑≥3 cm的RFS時(shí)間相較于<3 cm者更短(P=0.012)，患者1、3、5年RFS率分別為61.5%、29.2%、29.2%和83.5%、60.6%、60.6%。初次電切病理不包含肌層的RFS時(shí)間相較于包含肌層者更短(P=0.011)，患者1、3、5年RFS率分別為55.8%、28.9%、28.9%和82.2%、54.4%、54.4%。初次電切術(shù)后腫瘤殘余的RFS時(shí)間相較于非殘余者更短(P=0.035)，患者1、3、5年RFS率分別為47.6%、31.7%、31.7%和80.4%、50.1%、50.1%(圖1)。

A：全部NMIBC患者；B：不同腫瘤直徑；C：初次病理是否包含肌層；D：初次電切后腫瘤是否殘余

討 論

NMIBC患者進(jìn)行TURBT術(shù)后有著較高的腫瘤復(fù)發(fā)率，自1991年Kl?n等[9]首次提出二次電切的概念至今已有30年。初次電切術(shù)后腫瘤的高復(fù)發(fā)率以及二次電切的有效性已被許多文獻(xiàn)報(bào)道且證實(shí)[10-12]。目前EAU指南也提出NMIBC患者行二次電切可以降低新診斷的T1期膀胱癌患者的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率[5]。

國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，初次電切術(shù)后50%的患者存在腫瘤殘余[9]。T1期患者初次電切術(shù)后腫瘤殘余率可達(dá)33%～78%，Ta期腫瘤殘余率也有12%～72%[13-17]。楊誠(chéng)等[18]及蔣書(shū)算等[19]的研究表明，初次電切術(shù)后的腫瘤殘余率分別為22.4%及31.6%，本研究的腫瘤殘余率為18.1%，相對(duì)較低。究其原因，可能與初次電切的病理標(biāo)本中包含固有肌層的比例較高有關(guān)。本研究包含肌層的比例為72.2%，蔣書(shū)算等[19]的報(bào)道為34.4%，而國(guó)外報(bào)道大多在50%以下[13]。TURBT的病理標(biāo)本需包含固有肌層的重要性目前已有普遍共識(shí)[20-21]，本研究結(jié)果也證實(shí)了初次病理不包含肌層是導(dǎo)致初次電切術(shù)后腫瘤殘余的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國(guó)外病理肌層的包含率相對(duì)較低，原因可能是在國(guó)外常規(guī)進(jìn)行診斷性電切，因此會(huì)更強(qiáng)調(diào)電切的診斷價(jià)值。而在國(guó)內(nèi)，由于診斷性電切尚未被普及，在電切時(shí)可能會(huì)更加注重電切的深度，更強(qiáng)調(diào)其治療價(jià)值[22]。

本研究結(jié)果顯示高級(jí)別腫瘤是初次電切術(shù)后腫瘤殘余的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論一致[23]。也有文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤病理分期與腫瘤殘余有關(guān)[24]，但本研究中Ta期腫瘤殘余率為20.5%，T1期為14.3%，并未發(fā)現(xiàn)T1期腫瘤是腫瘤殘余的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。造成結(jié)果不同的原因可能為：①本研究樣本量仍偏少；②病理醫(yī)師在判斷腫瘤是否浸潤(rùn)至黏膜固有層方面的一致性較低[25]。

楊誠(chéng)等[18]認(rèn)為腫瘤直徑≥3 cm是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，蔣書(shū)算等[19]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)初次電切術(shù)后腫瘤殘余是RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果表明腫瘤直徑≥3 cm、初次病理不包含肌層、初次電切術(shù)后腫瘤殘余均與二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，結(jié)論同上述研究一致。因此推薦對(duì)具有腫瘤復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)行更加密切的隨訪復(fù)查。此外，腫瘤直徑≥3 cm(HR=2.19)是二次電切術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能的原因?yàn)橹睆健? cm的腫瘤基底血供較好，生長(zhǎng)迅速，良好的血供和腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)[25]。生存分析表明，NMIBC患者的1、3、5年RFS率分別為74.2%、48.5%和48.5%，可以看出其3年RFS率和5年RFS率是相同的，說(shuō)明腫瘤復(fù)發(fā)可能主要發(fā)生在術(shù)后前3年，若3年內(nèi)仍未復(fù)發(fā)，則往后復(fù)發(fā)的概率較低，這也與文獻(xiàn)報(bào)道推薦的“卡介苗維持灌注時(shí)間為3年”這一概念相一致[26]。因此在二次電切術(shù)后3年內(nèi)可以行較密集的隨訪和嚴(yán)格規(guī)律的復(fù)查。

有指南建議二次電切術(shù)后推薦進(jìn)行卡介苗誘導(dǎo)灌注[27]，也有文獻(xiàn)報(bào)道二次電切可以提高患者對(duì)卡介苗灌注的初始反應(yīng)，且二次電切聯(lián)合卡介苗灌注可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率[28-29]。本研究結(jié)果顯示與普通化療藥物灌注相比，二次電切術(shù)后行膀胱內(nèi)卡介苗灌注的NMIBC患者腫瘤更不易復(fù)發(fā)(P=0.023)，行卡介苗灌注的患者顯示出較長(zhǎng)RFS的傾向，因此對(duì)二次電切術(shù)后的患者進(jìn)行膀胱內(nèi)卡介苗灌注治療可能有助于改善其預(yù)后。

本研究作為一個(gè)單中心回顧性分析研究具有一定局限性，其證據(jù)等級(jí)有限；且研究樣本主要來(lái)自近3年，這可能會(huì)因?yàn)殡S訪時(shí)間不足發(fā)生結(jié)果上的偏倚。因此仍需要多中心、大樣本、前瞻性的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。