欖香烯注射液的研究概況

鄭國(guó)群 于佳 吳明偉

【摘 要】 欖香烯是從姜科植物溫郁金和溫莪術(shù)中提取的、具有抗腫瘤活性的一類倍半萜烯類化合物，主要以β-欖香烯、γ-欖香烯和δ-欖香烯的油狀混合物形式存在，其中β-欖香烯是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分。欖香烯注射液是我國(guó)自主研發(fā)的二類非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥，具有抗腫瘤療效顯著、副作用輕微等特點(diǎn)。欖香烯注射液可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成等實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制乃至破壞，促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)和增強(qiáng)機(jī)體自身的免疫功能等。欖香烯注射液還可直接干預(yù)或輔助治療惡性腫瘤，能顯著提升治療效果和改善患者生活質(zhì)量。文章對(duì)欖香烯注射液的來(lái)源、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和聯(lián)合化療協(xié)同增效等作用機(jī)制進(jìn)行了綜述，指出了欖香烯對(duì)腫瘤治療的重要作用，以及欖香烯研究的不足，例如蛋白水平及線粒體等方向上的作用靶點(diǎn)和相關(guān)基因研究較少，作用機(jī)制不明;缺乏欖香烯與放化療藥物間的最佳配伍方案研究。文章對(duì)莪術(shù)、郁金等中藥在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的研究有著重要意義。

【關(guān)鍵詞】

欖香烯注射液;姜科植物;作用機(jī)制;線粒體;靶點(diǎn)

【中圖分類號(hào)】R285.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2022）08-0062-09

Research progress of Elemene injections

ZHENG Guoqun1 YU Jia2* WU Mingwei1*

1.Liping County Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guizhou， Liping 557300，China;

2.The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550000，China

Abstract：

Elemene is a class of sesquiterpene compounds with antitumor activity extracted from Curcuma wenyujin and Curcuma wenyushu. It mainly exists in the form of oil mixture ofβ-elemene，γ-elemene andδ-elemene whereβ-elemene is the main component of its antitumor effect.Elemene injection is a type II non-cytotoxic antitumor drug independently developed in China， with significant antitumor efficacy and mild side effects.Elemene injection can inhibit or even destroy tumor cells by inducing apoptosis and inhibiting tumor angiogenesis， promote the immune response of the body to tumors and enhance the immune function of the body itself. Elemene injection can also directly intervene or assist in the treatment of malignant tumors， which can significantly improve the therapeutic effect and improve the quality of life of patients.In this paper， the source of elemene injection， the mechanism of inducing apoptosis and the synergistic effect of combined chemotherapy were reviewed， and the important role of elemene in tumor treatment was pointed out， as well as the deficiency of elemene research， such as scarcity of studies on the target and related genes and unclarity of its mechanism in the direction of protein level and mitochondria， lack of the study on the optimal compatibility of elemene injection with radiotherapy and chemotherapy drugs. This paper is of great significance to the study of traditional Chinese medicine such as Curcuma wenyujin and Curcuma wenyushu in modern medicine.

Key words：Elemene Injection; Zingiberaceae; Mechanism of Action; Mitochondria; Targets

欖香烯注射液（Elemene injection）是我國(guó)自主研制的一種二類非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，其主要抗腫瘤活性物質(zhì)欖香烯[1-2]（Elemene）是從姜科植物溫郁金（Curcuma wenyujin Y. H. Chen et C. Ling）、溫莪術(shù)（Curcuma aromatica Salisb.）中提取的一種具有抗腫瘤活性的倍半萜烯類化合物，主要以β-欖香烯、γ-欖香烯和δ-欖香烯的油狀混合物形式存在。欖香烯注射液的原藥材溫莪術(shù)是姜科植物蓬莪術(shù)Curcuma phaeocaulis Val. 、廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensis S. G. Lee et C. F. Liang或溫郁金Curcuma wenyujin Y. H. Chen et C. Ling的干燥根莖，味辛、苦，性溫，既可入血分，又能入氣分，具有破血行氣、消積止痛之功效，為破血消癥之要藥，用于瘀血經(jīng)閉、食積腹脹、癥瘕痞塊等，其中醫(yī)、中藥學(xué)應(yīng)用首載于《藥性論》：“治女子血?dú)庑耐?，破痃癖冷氣，以酒醋摩服?！睖赜艚鹗墙浦参锱钶g(shù)Curcuma phaeocaulis Val. 、廣西莪術(shù)Curcuma kwangsiensis S. G. Lee et C. F. Liang、姜黃Curcuma longa L.或溫郁金Curcuma wenyujin Y. H. Chen et C. Ling的干燥根莖的干燥塊根，味辛、苦，性寒，具有活血行氣、開郁止痛、涼血清心和利膽退黃之功效，可用于血瘀氣滯之胸肋腹痛、熱病神昏、癲癇等證，肝膽濕熱證和肝郁化火、氣火上逆，迫血旺行之吐血、衄血及婦女倒經(jīng)等?！侗静輦湟分杏涊d，郁金可行氣、解郁、泄血、破淤，涼心熱、散肝郁，治婦人經(jīng)脈逆行。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，莪術(shù)和溫郁金均具有較好的抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗早孕、抗菌、保肝、抗纖維組織增生、保護(hù)心血管系統(tǒng)、細(xì)胞毒等作用，為臨床常用的活血化瘀類藥物。使用溫莪術(shù)和溫郁金制備的欖香烯注射液主要成分為β-、γ-和δ-欖香烯是欖香烯的3種同分異構(gòu)體，其中β-欖香烯分子式為C15H24[3-4]（化學(xué)名為1-甲基-1-乙烯基-2，4-二異丙基環(huán)己烷，結(jié)構(gòu)見圖1），是抗腫瘤作用的主要活性物質(zhì)。該藥對(duì)許多腫瘤細(xì)胞都具有明顯的抑殺作用，如肺癌細(xì)胞、肺腺癌細(xì)胞及直腸癌細(xì)胞等，亦可用于介入、腔內(nèi)化療及癌性胸腹水的治療。自1994年投入市場(chǎng)之后，欖香烯注射液在多種腫瘤和癌癥的臨床治療上獲得了大量應(yīng)用。AEBF9029-B1FF-42BF-B20C-2CD454E35734

1 欖香烯注射液作用機(jī)制研究進(jìn)展

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 腫瘤主要由腫瘤細(xì)胞組成，增長(zhǎng)速度很快，生長(zhǎng)旺盛，與整個(gè)機(jī)體不協(xié)調(diào)，能無(wú)限制地分裂和增殖，腫瘤細(xì)胞增殖周期包括增殖、非增殖和無(wú)增殖能力三個(gè)細(xì)胞群。增殖細(xì)胞群是指處于不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞，它們對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)、復(fù)制、播散和轉(zhuǎn)移起決定性作用。因此，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖可有效地控制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)亦是治療惡性腫瘤的重要手段或途徑之一。曹陽(yáng)等[6]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯對(duì)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)具有抑制作用，同時(shí)亦降低了bcl-2蛋白的表達(dá)和bcl-2mRNA水平以及上調(diào)p53蛋白的表達(dá)。表明欖香烯作用機(jī)制可能與上調(diào)抑癌基因p53與下調(diào)了癌基因bcl-2的表達(dá)有關(guān)，進(jìn)而誘使肺癌細(xì)胞凋亡。龔敏等[7]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯對(duì)HepG-2細(xì)胞增殖的抑制作用主要與其影響DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase I， TOPO）的表達(dá)與活性有關(guān)，且呈現(xiàn)明顯的時(shí)間和劑量依賴性。徐希等[8]研究證實(shí)了欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用具有時(shí)效和量效關(guān)系，誘導(dǎo)Raji細(xì)胞的凋亡作用具有一定的濃度依賴性;同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期中的G0/G1期細(xì)胞相對(duì)增多，而S期和G2/M期細(xì)胞均相對(duì)地減少，表明欖香烯可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，其作用機(jī)制是阻滯腫瘤細(xì)胞向S期和G2/M期進(jìn)展，將其停滯在細(xì)胞周期中的G0/G1期。

朱廷準(zhǔn)等[9]報(bào)道欖香烯對(duì)人膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用，證實(shí)了欖香烯抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用與阻滯腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期有關(guān)，且其阻滯作用又與欖香烯上調(diào)細(xì)胞中 MKK3和 MKK6的磷酸化水平有關(guān)。再次證實(shí)了欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖具有明顯的抑制作用。對(duì)MKK3/6信號(hào)通路的磷酸化激活，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖過程中起著至關(guān)重要的作用，而抑制MKK3和MKK6的活性則可明顯消除欖香烯的抗腫瘤作用。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的凋亡異常是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制之一，且易受一些基因和蛋白的表達(dá)影響。如：Survivin與Caspase-3特異性結(jié)合，一方面阻斷細(xì)胞凋亡效應(yīng);另一方面可與細(xì)胞核內(nèi)的細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶4相結(jié)合，抑制p21基因活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡。鄒麗娟等[10]研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯是通過對(duì)K562細(xì)胞的殺傷作用，從而導(dǎo)致其細(xì)胞凋亡，且其對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用呈現(xiàn)一定的時(shí)效和量效依賴性。李傳剛等[11]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯能夠升高人膀胱癌BIU-18細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，并與藥物濃度具有一定的依賴性關(guān)系。方寧等[12]研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯作用于HcaF細(xì)胞后可使鈣庫(kù)釋放Ca2+，致細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高;且在細(xì)胞凋亡初期，可使細(xì)胞質(zhì)膜的生物學(xué)特性發(fā)生改變，如：細(xì)胞膜中的磷脂酰絲氨酸由內(nèi)側(cè)翻向外側(cè)，使Ca2+迅速由細(xì)胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致胞內(nèi)Ca2+濃度降低。證實(shí)了β-欖香烯對(duì)HcaF細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用可能與Ca2+的濃度變化有關(guān)，在細(xì)胞凋亡早期質(zhì)膜內(nèi)Ca2+濃度出現(xiàn)先升高再降低的現(xiàn)象。黃富春等[13]報(bào)道β-欖香烯可明顯誘導(dǎo)結(jié)腸癌LoVo細(xì)胞株凋亡，而且在細(xì)胞凋亡過程中細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離Ca2+濃度明顯的升高，以細(xì)胞凋亡早期尤為明顯。由此可見，β-欖香烯可通過影響細(xì)胞中Ca2+濃度而發(fā)揮其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。

吉慶明[14]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，主要與上調(diào)白血病K562細(xì)胞中PDCD5蛋白表達(dá)有關(guān)。丁華等[15]發(fā)現(xiàn)欖香烯對(duì)SHG-44細(xì)胞株亦有明顯的促凋亡作用，其作用機(jī)制是阻滯SHG-44細(xì)胞株的增殖，將其細(xì)胞周期停滯在G2/M期，對(duì)G2/M期的阻滯作用和對(duì)腫瘤細(xì)胞的促凋亡作用均存在明顯的劑量和時(shí)間依賴性。欖香烯可顯著降低Bcl-2蛋白和增強(qiáng)Bax蛋白的水平表達(dá)。亦證實(shí)了欖香烯注射液對(duì)腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制增殖作用和誘導(dǎo)其凋亡作用，其作用機(jī)制主要是阻滯細(xì)胞周期中G2/M期的發(fā)生發(fā)展，以及抑制Bcl-2蛋白表達(dá)。

周興芹等[16]證實(shí)了欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有明顯抑制作用，將A549 細(xì)胞停滯在G2/M期，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)增殖抑制作用對(duì)藥物濃度和作用時(shí)間具有一定的依賴性。趙永順等[17]研究指出欖香烯誘導(dǎo)U87細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制是抑制其賴以生存的Raf/MEK/ERK通路，從而下調(diào)Raf/MEK/ERK通路下游信號(hào)癌基因Bcl-2表達(dá)，增加Bax/Bcl-2比值，啟動(dòng)線粒體凋亡程序，最終誘導(dǎo)U87細(xì)胞凋亡。

1.3 抑制腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移是其發(fā)生發(fā)展的主要特征之一，轉(zhuǎn)移過程由一系列連續(xù)和相互關(guān)聯(lián)的步驟組成，包括：腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫離并侵入鄰近的健康組織、侵入血液和淋巴管，以及通過血流循環(huán)（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）到達(dá)其他部位或身體組織中，在其特定的組織器官中生長(zhǎng)發(fā)育而形成繼發(fā)性腫瘤。腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移與其運(yùn)動(dòng)、黏附能力密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞只有先突破其周圍的基底膜及細(xì)胞外間質(zhì)，才能發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[18-20]。陳龍邦等[21]研究證實(shí)了β-欖香烯可明顯抑制B16細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制通過抑制B16細(xì)胞對(duì)纖維結(jié)合蛋白和粘連層蛋白兩種基質(zhì)的黏附，從而抑制腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。馮利等[22]研究亦證實(shí)了欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有明顯的抑制作用，通過對(duì)腫瘤細(xì)胞基底膜和細(xì)胞外間質(zhì)屏障的保護(hù)，從而抑制其發(fā)生遷徙和轉(zhuǎn)移。鄭瑾等[23]通過劃痕試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了β-欖香烯可以降低肝癌細(xì)胞的侵襲、遷移能力。Fu X等[24]采用β-欖香烯聯(lián)合紫杉醇治療卵巢癌時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲受到明顯地抑制，發(fā)現(xiàn)β-欖香烯聯(lián)合紫杉醇可明顯誘導(dǎo)SKOV3細(xì)胞凋亡、下調(diào)SKOV3細(xì)胞抗凋亡Bcl-2和Bcl-xl基因表達(dá)，上調(diào)促凋亡p53和Apaf1基因表達(dá)，以及在S期阻止SKOV3細(xì)胞周期并下調(diào)CDK1、細(xì)胞周期蛋白-B1、SKOV3細(xì)胞中MDR1、LRP和TS的p27基因表達(dá)和凋亡相關(guān)抗性基因表達(dá)。抑制磷酸化的STAT3和NF-κB表達(dá)，通過下調(diào)SKOV3細(xì)胞中的STAT-NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制遷移和侵襲。Cai B等[25]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)β-欖香烯可顯著增加膀胱癌細(xì)胞凋亡數(shù)，還可明顯抑制膀胱癌細(xì)胞的侵襲和遷移，而且β-欖香烯還能上調(diào)PTEN和降低pAKT的表達(dá)而發(fā)揮其抗腫瘤作用。由此可見，β-欖香烯可通過抑制腫瘤細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)，阻止其向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移而發(fā)揮其抗腫瘤作用。AEBF9029-B1FF-42BF-B20C-2CD454E35734

1.4 抑制腫瘤血管生成 腫瘤的血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的基本要素，大量新生的腫瘤血管作為“運(yùn)輸通道”，為癌細(xì)胞快速增殖提供了豐富的氧氣和養(yǎng)料。腫瘤局部或癌周廣泛存在的新生血管為癌細(xì)胞入血轉(zhuǎn)移提供了“通道”，讓游離癌細(xì)胞得以快速地隨全身血液流動(dòng)向遠(yuǎn)處播散。因此破壞或抑制腫瘤局部的新生血管，切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需氧氣及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，是抗血管生成治療的核心基礎(chǔ)。陶磊等[26]研究發(fā)現(xiàn)，欖香烯可顯著抑制喉癌細(xì)胞株Hep-2增殖和誘導(dǎo)其凋亡，通過抑制堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor， bFGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的表達(dá)，而發(fā)揮其抗腫瘤血管生成作用。進(jìn)一步研究證實(shí)，欖香烯主要是通過降低真核細(xì)胞翻譯起始因子（eukaryotic initiationg factor， eIF）家族成員eIF4E、eIF4G、bFGF和VEGF的表達(dá)，從而減輕瘤體的體積和重量，同時(shí)其作用與藥物濃度呈正相關(guān)。張志鋒等[27]驗(yàn)證了欖香烯能夠降低腫瘤VEGF的生成和VEGF受體（VEGF-1、VEGF-2）的表達(dá)，從而腫瘤血管生成。另外，周昆等[28]研究表明欖香烯對(duì)腫瘤血管和淋巴管轉(zhuǎn)移的抑制作用，亦是通過抑制SPC-A-1生長(zhǎng)的同時(shí)降低VEGFR-3和VEGF-C的表達(dá)水平而實(shí)現(xiàn)。因此，欖香烯抑制腫瘤血管生成的作用機(jī)制與其降低eLF家族成員中VEGF和bFGF的蛋白表達(dá)有關(guān)。

1.5 增強(qiáng)腫瘤對(duì)放化療的敏感性 協(xié)同、增效作用放化療在腫瘤治療過程中發(fā)揮著非常重要的作用，但也有其不足之處。在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也殺傷了正常組織細(xì)胞，限制了放化療的治療強(qiáng)度。因此，增強(qiáng)腫瘤對(duì)放化療的敏感性，在不增加毒副作用的基礎(chǔ)上提高放化療療效，是有效治療腫瘤的重要手段之一。

1.5.1 協(xié)同作用 郝立宏等[29]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯能明顯增強(qiáng)阿霉素對(duì)CEM/ADM細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡作用，并且與藥物濃度和作用時(shí)間具有一定的依賴性。王利等[30]研究表明β-欖香烯可降低多藥耐藥相關(guān)蛋白和多藥耐藥基因mdr-1基因編碼的P-糖蛋白的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性。Li Q Q等[31]發(fā)現(xiàn)β-欖香烯可明顯增強(qiáng)肺癌A549和H460細(xì)胞株對(duì)順鉑的敏感性，從而促使其腫瘤細(xì)胞凋亡。β-欖香烯對(duì)肺癌細(xì)胞株的鉑增敏作用主要與下調(diào)Bcl-2、IAPs蛋白和線粒體介導(dǎo)的內(nèi)在凋亡途徑有關(guān)。高金榮等[32]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量欖香烯可誘導(dǎo)人卵巢癌HO-8910和人宮頸癌HeLa細(xì)胞對(duì)紫杉醇的反應(yīng)性，并能顯著增加紫杉醇的細(xì)胞毒作用，尤其是對(duì)紫杉醇極不敏感的HeLa細(xì)胞具有高選擇性。Cao C等[33]通過研究在A549、A549/ADR和MRC-5細(xì)胞上評(píng)估NLC的體外細(xì)胞毒性（如圖2所示），發(fā)現(xiàn)任何藥物濃度中A549和A549/ADR細(xì)胞上，DOX/ELE Hyd NLC（阿霉素和β-欖香烯共載，pH敏感的納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體）的細(xì)胞毒性均高于DOX/ELE NLC（DOX和ELE共同裝載的NLC不包含pH敏感的Hyd）。DOX / ELE NLCs高于DOX/ELE INJ（DOX和ELE的注射液）;DOX/ELE Hyd NLC比單藥加載的DOX Hyd NLC和ELE Hyd NLC表現(xiàn)出更好的細(xì)胞抑制作用。含DOX的制劑對(duì)A549/ADR細(xì)胞的療效低于A549細(xì)胞，而欖香烯則可以幫助該系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)細(xì)胞毒性。當(dāng)0.2﹤Fa（受影響細(xì)胞的分?jǐn)?shù)）﹤0.8時(shí)，IC50值﹤1，DOX / ELE Hyd NLC具有顯著協(xié)同作用。由此可知，欖香烯對(duì)化療具有明顯的協(xié)同抗癌作用。

1.5.2 增敏作用 佘軍軍等[34]采用6 Mev X線聯(lián)合β-欖香烯乳劑對(duì)腎動(dòng)脈灌注治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤的放射增敏效應(yīng)得以明顯增強(qiáng)，亦延緩了腫瘤的生長(zhǎng)和增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用。進(jìn)一步的研究證實(shí)了β-欖香烯可抑制和延緩腫瘤瘤體的生長(zhǎng)，及其具有明顯的放射增敏作用。欖香烯能增強(qiáng)放療對(duì)DNA分子的損傷作用，主要是通過Caspase-3途徑顯著下調(diào)Bcl-2表達(dá)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而致其增敏作用[35]。吳大鵬等[36]研究證實(shí)了β-欖香烯乳具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，并從蛋白水平上初步推測(cè)了β-欖香烯乳對(duì)腫瘤細(xì)胞的放療增敏機(jī)制。

Jiang H等[37]研究證實(shí)了欖香烯的放射增敏作用與其上調(diào)腫瘤細(xì)胞p53及下調(diào)bcl-2的表達(dá)存在一定的相關(guān)性。張卓[38]研究發(fā)現(xiàn)低濃度的β-欖香烯對(duì)A549細(xì)胞即有一定的放射增敏作用，10 μg/mL和20 μg/mL β-欖香烯放射增敏比SERD0值為（1.54±0.20）和（1.63±0.32）;SERDq值為（1.53±0.15）和（1.75±0.19），而且放射增敏比和放射增敏作用的強(qiáng)弱均與β-欖香烯的濃度呈正相關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)β-欖香烯乳聯(lián)合放療對(duì)A549細(xì)胞周期的分布具有明顯的影響，即阻滯G2/M期的發(fā)生和發(fā)展，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。G2/M期細(xì)胞比率和凋亡率亦與β-欖香烯的濃度呈正相關(guān)。證實(shí)了β-欖香烯對(duì)放療的增敏作用主要是通過上調(diào)A549細(xì)胞p53和下調(diào)Bcl-2的基因表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。研究表明，β-欖香烯乳聯(lián)合放療時(shí)，明顯抑制了DNA雙鏈損傷修復(fù)基因Ku70和DNA-PKcs的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)A549細(xì)胞對(duì)放療的敏感性。亦發(fā)現(xiàn)A549細(xì)胞DNA-PKcs、Ku70基因表達(dá)與p53表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)，而與Bcl-2表達(dá)顯著正相關(guān)。由此可見，β-欖香烯可通過對(duì)DNA雙鏈損傷修復(fù)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑的影響，而明顯增強(qiáng)其放射敏感性和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。

1.6 逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥 腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性是現(xiàn)今化療失敗的最主要原因之一，防止多藥耐藥（MDR）的發(fā)生，或逆轉(zhuǎn)多藥耐藥是目前提高化療療效的重要途徑之一。胡軍等[39]研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素耐藥性發(fā)生逆轉(zhuǎn)，從而增強(qiáng)該耐藥細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。Li X等[40]研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯對(duì)人卵巢癌細(xì)胞中順鉑耐藥細(xì)胞株的增生具有明顯的抑制作用，而且對(duì)人卵巢癌細(xì)胞具有高度的選擇性;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯可明顯增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞G2-M期的阻滯作用，從而增強(qiáng)順鉑對(duì)腫瘤耐鉑藥細(xì)胞株的增殖抑制作用。郝立宏等[41]發(fā)現(xiàn)β-欖香烯主要是通過抑制Bcl-2的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，同時(shí)β-欖香烯又可顯著降低ADM對(duì)K562/ADM細(xì)胞的IC50。欖香烯能逆轉(zhuǎn)K562/ADM細(xì)胞的MDR，可能是通過下調(diào)K562/ADM細(xì)胞的P-gp的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)[42]。此外，楊愛珍等[43]發(fā)現(xiàn)人肺腺癌細(xì)胞株SPC-A1中對(duì)紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱和阿霉素均高度耐藥的細(xì)胞亞株SPC-A1/Tax 01，對(duì)欖香烯具有高度的敏感性，說明欖香烯對(duì)紫杉醇耐藥的腫瘤細(xì)胞仍具有明顯的抑殺作用。陳春美等[44]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯對(duì)人腦膠質(zhì)瘤U251/ADM細(xì)胞耐藥性具有逆轉(zhuǎn)作用，逆轉(zhuǎn)機(jī)制可能與其抑制耐藥基因mdr-1、MRP和GST-π的表達(dá)具有一定的相關(guān)性。Zhao Y F等[45]研究發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)分子靶向藥吉非替尼的敏感性與p21蛋白的高表達(dá)有關(guān)。腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼耐藥時(shí)，明顯降低了PC9-ZD中p21的表達(dá)，而聯(lián)用β-欖香烯可上調(diào)PC9-ZD中p21的表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼的耐藥性。Deng M等[46]通過研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯能調(diào)節(jié)MMP-2/9表達(dá)和逆轉(zhuǎn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，還可通過上調(diào)Cbl-b的表達(dá)，從而抑制EGFR-ERK/AKT通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)MMP-2/9的表達(dá)，同時(shí)β-欖香烯亦能通過抑制miR-1323表達(dá)而上調(diào)Cbl-b的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)β-欖香烯處理后的裸鼠肺中轉(zhuǎn)移性腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量顯著減少，證實(shí)了β-欖香烯可通過調(diào)節(jié)miR-1323/Cbl-b/EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸來(lái)抑制MDR胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。由此可見，β-欖香烯對(duì)MDR癌細(xì)胞具有顯著的抗轉(zhuǎn)移作用。AEBF9029-B1FF-42BF-B20C-2CD454E35734

1.7 激活抗腫瘤免疫、增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能 機(jī)體免疫系統(tǒng)具有識(shí)別和通過免疫機(jī)制特異地清除“非己”細(xì)胞，抵御腫瘤發(fā)生發(fā)展的特性。腫瘤細(xì)胞可通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和攻擊，在機(jī)體內(nèi)得以迅速地生存和發(fā)展，形成腫瘤。因此，通過激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答和增強(qiáng)細(xì)胞的免疫原性，是有效治療腫瘤的途徑之一。肖立森等[47]通過MTT法檢測(cè)和比較了β-欖香烯與5-FU、ADM、ADD、VCR、MTX、Vp-16、MMC等7種抗癌藥物的敏感性，發(fā)現(xiàn)β-欖香烯對(duì)胰頭癌、乳腺癌、食管癌、胃癌及大腸癌的體外細(xì)胞毒性與上述抗癌藥物相似，證實(shí)了欖香烯可阻滯腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，以及具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)代謝的作用，從而加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。吳偉忠等[48]研究發(fā)現(xiàn)β-欖香烯可增強(qiáng)H22細(xì)胞的免疫原性，同時(shí)能夠激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，其抗腫瘤效應(yīng)與腫瘤細(xì)胞膜上HSP70蛋白的表達(dá)介導(dǎo)有關(guān)。官成濃等[49]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯聯(lián)合化療藥物治療擴(kuò)散期胃癌時(shí)患者血常規(guī)和生化水平無(wú)明顯變化，說明欖香烯對(duì)機(jī)體的免疫功能具有很好地保護(hù)作用，而且在機(jī)體抵抗腫瘤和抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著非常重要的作用。張思奮等[50]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯可顯著提高經(jīng)欖香烯灌注介入治療的直腸癌患者外周T細(xì)胞亞群CD3、CD4及CD4/CD8比值。從而證實(shí)了欖香烯有提高患者免疫功能的作用。姚淑娟等[51]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯可以促進(jìn)化療后荷瘤C57BL/6小鼠機(jī)體免疫功能的恢復(fù)和提高T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力，以促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2（IL-2）和自然殺傷細(xì)胞（NK），從而激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫療效。由此可見，欖香烯是一種良好的腫瘤疫苗。

1.8 欖香烯注射液在線粒體途徑下的作用研究 線粒體是生物體細(xì)胞代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的重要場(chǎng)所，是對(duì)各種損傷最為敏感的細(xì)胞器之一，而腫瘤細(xì)胞的線粒體功能障礙是其重要的特征之一?？梢姡€粒體的功能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著決定性的作用。王茜莎等[52]研究發(fā)現(xiàn)δ-欖香烯能升高線粒體內(nèi)的Bax蛋白水平，促使線粒體內(nèi)cyto C和AIF釋放入胞質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體膜電位的降低。姚成才等[53]研究指出不同濃度欖香烯均可明顯抑制A549/DDP細(xì)胞株的生長(zhǎng)，并具有一定的濃度和時(shí)間依賴性，同時(shí)亦能逆轉(zhuǎn)A549/DDP細(xì)胞株對(duì)鉑的耐藥性和提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑的敏感性。欖香烯與順鉑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，發(fā)現(xiàn)欖香烯能夠明顯降低A549/DDP細(xì)胞株的線粒體膜電位，亦能上調(diào)胞質(zhì)中Cyto C、Caspase-3、Bad的蛋白表達(dá)，以及下調(diào) Pro-caspase-3、Bcl-2的蛋白表達(dá)，增加ROS濃度，降低GSH/（GSSG+GSH）比值。進(jìn)一步研究證實(shí)，在40 μg/mL濃度欖香烯中加入線粒體PTP抑制劑Cyclos-Porine A和Caspase-3抑制劑DEVD-CHO時(shí)，發(fā)現(xiàn)Caspase-3表達(dá)減低。Cyclos-Porine A能阻止PTP的通透性，DEVD-CHO能抑制Caspase-3的激活，從而抑制A549/DDP細(xì)胞凋亡。表明Cyto C釋放、Caspase激活及Bcl-2蛋白低表達(dá)和Bad高表達(dá)可促使欖香烯逆轉(zhuǎn)A549/DDP細(xì)胞的耐藥性。由此可見，欖香烯逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性機(jī)制，可能與其損傷線粒體膜和誘導(dǎo)線粒體凋亡路徑有關(guān)。

史亞博等[54]研究指出在線粒體相關(guān)途徑下欖香烯對(duì)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖及遷徙轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)治療敏感性及逆轉(zhuǎn)耐藥效應(yīng)具有協(xié)同作用，而且都受到Survivin表達(dá)的影響。由此揣測(cè)，Survivin作為共同效應(yīng)的作用靶點(diǎn)同時(shí)可能具有相應(yīng)的特異性，Survivin對(duì)Cyto C、Caspase、線粒體膜電位亦可能有一定程度的影響。Survivin蛋白僅僅表達(dá)于腫瘤和胚胎組織，欖香烯對(duì)Survivin的抑制作用是否為其線粒體相關(guān)途徑下抗腫瘤效應(yīng)與其他藥物的不同點(diǎn)尚需進(jìn)一步明確。

1.9 欖香烯注射液作用的基因靶點(diǎn)研究 細(xì)胞發(fā)生癌變主要是由于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)而導(dǎo)致了細(xì)胞的無(wú)限增殖，腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性研究，為腫瘤的治療提供了又一途徑。鄭京勝等[55]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)195個(gè)欖香烯注射液靶標(biāo)基因與血栓癥疾病靶標(biāo)基因的交集基因，欖香烯注射液的靶點(diǎn)信息集主要富集在胃、肺結(jié)、直腸、卵巢和乳腺等組織中。欖香烯注射液交集靶基因的生物功能主要包括鉀離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、類固醇激素介導(dǎo)的信號(hào)通路、蛋白質(zhì)同源寡聚化及調(diào)節(jié)心房肌細(xì)胞膜復(fù)極化等，而交集靶基因主要作用于不對(duì)稱突觸、軸突末端和GABA-A受體復(fù)合物等。交集靶基因的分子功能主要是RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄因子活性、配體激活的序列特異性DNA結(jié)合和類固醇激素受體活性等。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)欖香烯注射液的靶點(diǎn)主要富集在Caspase-3、Bcl-2和CDC42等信號(hào)通路，這些信號(hào)通路均已被證明參與腫瘤細(xì)胞的直接抑殺和誘導(dǎo)凋亡過程。欖香烯對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接抑殺和誘導(dǎo)凋亡機(jī)制主要與Bcl家族成員有關(guān)，即下調(diào)Bcl-2、Bcl-X（L）等抗凋亡成員，上調(diào)Bax、Bak等促凋亡成員以及激活Caspase酶族，其中Caspase-3為欖香烯抗腫瘤過程中最為關(guān)鍵的Bcl成員。

2 改善患者生活質(zhì)量

欖香烯輔助放化療治療惡性腫瘤具有顯著的療效，可有效降低或減弱放化療引起的毒副反應(yīng)，明顯延長(zhǎng)患者的生存期，從而提高患者的生活質(zhì)量[56]。此外，欖香烯可參與到機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)過程中，增強(qiáng)細(xì)胞的免疫功能和機(jī)體的抗腫瘤效果，同時(shí)還能降低或減少放化療引起的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及神經(jīng)毒性等毒副反應(yīng)的發(fā)生率，使患者的生活質(zhì)量得以大大的提高或改善。田鋒奇等[57]研究證實(shí)了欖香烯對(duì)腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者具有非常顯著的輔助治療效果，有效改善化療所致的白細(xì)胞減少，降低感染的發(fā)生率，從而提高腫瘤患者的生活質(zhì)量。Jiang X等[58]通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析欖香烯注射液聯(lián)合放療在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中，亦證實(shí)了欖香烯注射液能提高放療的治療效果，并且能顯著降低患者骨髓抑制、白細(xì)胞減少的發(fā)生率和減輕患者放療時(shí)引起的不良反應(yīng)。Yao Y等[59]通過meta分析發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈灌注欖香烯可以明顯改善TACE患者的ORR和顯著提高其生存期，欖香烯還可明顯改善TACE患者不良反應(yīng)的發(fā)生率和強(qiáng)度，如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)（腹痛、惡心和嘔吐等）、發(fā)燒或肝功能障礙（轉(zhuǎn)氨酶升高）等。由此可見，欖香烯可增強(qiáng)放化療的治療效果，顯著降低或減弱放化療引起的毒副反應(yīng)，明顯延長(zhǎng)患者的生存期，從而提高患者的生活質(zhì)量。AEBF9029-B1FF-42BF-B20C-2CD454E35734

3 討論

欖香烯注射液是從姜科植物溫郁金和溫莪術(shù)中提取的一種具有抗腫瘤活性的化合物，其中醫(yī)、中藥學(xué)應(yīng)用可見于《藥性論》《本草備要》《本草經(jīng)讀》等著作。莪術(shù)和郁金具有活血行氣、開郁止痛、涼血清心和利膽退黃之功效，可用于破血消癥以及治療瘀血經(jīng)閉、食積腹脹、癥瘕痞塊等病癥，為臨床常用的活血化瘀類藥物。此外，郁金屬苦寒之藥，而腫瘤多屬陽(yáng)，因此郁金不單具有清熱解毒之功效，還能專攻抗癌，引諸藥直達(dá)病所，以使攻伐消散之品專于病所而不傷正。從莪術(shù)和郁金中，可提取出欖香烯以制備抗腫瘤藥物。1994年，我國(guó)上市了自主研發(fā)的欖香烯注射液，其具有療效確切、副作用輕微等特點(diǎn)，屬于二類非細(xì)胞毒性抗腫瘤新藥。欖香烯注射液對(duì)腫瘤細(xì)胞具有直接或破壞作用，并誘導(dǎo)其凋亡，而且還具有抑制腫瘤血管生成、增強(qiáng)機(jī)體自身的免疫功能以及促進(jìn)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫原性等作用，亦能增強(qiáng)惡性腫瘤對(duì)放化療的敏感性，更能明顯改善和提高患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)今臨床中使用的抗腫瘤藥物均有不同程度的細(xì)胞毒性作用，即在抑殺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也能殺傷或損傷機(jī)體的某些正常的組織細(xì)胞或功能器官，尤其是殺傷人體中生長(zhǎng)發(fā)育旺盛的血液、淋巴組織細(xì)胞等，嚴(yán)重破壞了機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)，從而使化療藥物的劑量或使用受到一定的限制，以致腫瘤迅速地發(fā)生和發(fā)展。而欖香烯注射液的問世，因其低毒、價(jià)廉且高效等優(yōu)點(diǎn)，為腫瘤的防治提供了一種全新的選擇。

現(xiàn)今針對(duì)欖香烯注射液的抗腫瘤、抗癌效果，研究者們進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，對(duì)欖香烯藥理、藥效上的研究越來(lái)越精細(xì)，認(rèn)識(shí)也越來(lái)越深入。但是欖香烯抗腫瘤作用的某些機(jī)制尚不甚明確，如在蛋白水平及線粒體等方向上還未能明確其相關(guān)作用機(jī)制，蛋白水平和線粒體等方向上具體的作用靶點(diǎn)和基因的相關(guān)研究亦較少。而且欖香烯注射液與免疫或化療藥物聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤治療時(shí)的最佳搭配方案仍需要更進(jìn)一步的深入研究。今后對(duì)于欖香烯注射液在分子水平和線粒體等方向上關(guān)于其作用靶點(diǎn)和相關(guān)基因?qū)W，以及欖香烯的最佳配伍方案的深入研究，將有助于為惡性腫瘤的治療提供更為全面的理論依據(jù)，同時(shí)亦能為腫瘤患者的治療制定出相應(yīng)的最佳方案。

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（收稿日期：2021-09-01 編輯：劉 斌）AEBF9029-B1FF-42BF-B20C-2CD454E35734