快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清標(biāo)志物診斷孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形

孫玲玲，胡 蓉，胡晶晶

1.江蘇醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，江蘇 鹽城 224005；2.江蘇省人民醫(yī)院老年科，江蘇 南京 210000；3.江蘇省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210000

出生缺陷是引起圍生兒死亡的主要危險(xiǎn)因素，也是影響出生人口素質(zhì)的主要因素，減少出生缺陷對(duì)提高新生人口質(zhì)量具有重要意義[1,2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)發(fā)育畸形是常見的出生缺陷類型[3]。目前，影像學(xué)技術(shù)是臨床篩查和診斷CNS發(fā)育畸形的主要方法，最常用的是超聲技術(shù)，具有方便快捷、無輻射、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)[4]。但臨床實(shí)踐中，孕婦肥胖、胎兒體位不佳等多種因素均會(huì)影響超聲檢查的結(jié)果，造成誤診、漏診[5]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有多方位成像、圖像清晰、無創(chuàng)傷、無輻射等優(yōu)點(diǎn)，在胎兒發(fā)育缺陷診斷方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值，能進(jìn)一步完善和糾正超聲診斷的不足[6]。此外，近年來母體血清標(biāo)志物在胎兒發(fā)育異常方面的作用越來越受臨床重視，可輔助臨床診斷[7]。甲胎蛋白(alpha feto protein，AFP)、游離β-人絨毛膜促性腺激素(free β-human chorionic gonadotropin，F(xiàn)ree-β-hCG)、妊娠相關(guān)血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A)、游離雌三醇(unconjugated E3，uE3)均為與胎兒發(fā)育有關(guān)的母體血清標(biāo)志物，在反映胎兒發(fā)育狀況方面具有一定價(jià)值?；诖?，本研究嘗試探討快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3檢測(cè)在孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月至2021年3月江蘇省人民醫(yī)院112例孕中期疑似CNS發(fā)育畸形孕婦及胎兒作為研究對(duì)象進(jìn)行本次研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：自然受孕；單胎妊娠；孕婦無神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可正常溝通交流；無傳染性疾?。粺oMRI檢查禁忌；孕婦及家屬知曉本研究，已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：習(xí)慣性流產(chǎn)者；臟器功能不全、心腦血管疾病患者；血液系統(tǒng)疾病患者；惡性腫瘤患者；自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染性疾病患者；妊娠高血壓、妊娠糖尿病或其他妊娠期并發(fā)癥孕婦。其中初產(chǎn)婦58例，經(jīng)產(chǎn)婦54例；年齡21～34歲，平均年齡(28.67±2.65)歲；孕周14～20周，平均孕周(15.90±0.94)周；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.8～25.7 kg/m2，平均BMI(22.86±1.41)kg/m2。

1.2 方法

快速M(fèi)RI檢查：所有孕婦均于入院當(dāng)天采用飛利浦Achieva 1.5T MRI系統(tǒng)進(jìn)行檢查，相控陣體部線圈，孕婦仰臥，囑咐孕婦保持呼吸平穩(wěn)，在孕婦盆腔冠狀面定位像的基礎(chǔ)上，再行胎兒顱腦脊髓及胸腹部軸面、冠狀面、矢狀面掃描，采用單次激發(fā)快速自旋回波序列，掃描整個(gè)子宮，參數(shù)設(shè)置：TE 90 ms，TR選擇最短重復(fù)時(shí)間，視野360 mm×360 mm，間距0.5 mm，層厚4 mm，矩陣256×256，激勵(lì)2～3次。檢查結(jié)果均由2名經(jīng)驗(yàn)豐富(5年以上工作經(jīng)驗(yàn))影像學(xué)醫(yī)師共同分析、診斷，給出統(tǒng)一診斷結(jié)果。

母體血清標(biāo)志物檢測(cè)：采集所有孕婦入院當(dāng)天外周靜脈血5 mL，離心處理(轉(zhuǎn)速3500 r/min，半徑5 cm，時(shí)間5 min)后取血清，采用電化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平，儀器為日本Sysmex HISCL-500型全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑盒購(gòu)自博奧賽斯(天津)生物科技有限公司。

隨訪：(1)繼續(xù)妊娠：隨訪至妊娠結(jié)束，于本院進(jìn)行分娩者，通過查詢相關(guān)病歷追蹤妊娠結(jié)局，外院終止妊娠及分娩者，通過電話、微信或家庭訪視，追蹤妊娠結(jié)局。(2)終止妊娠：征得家屬同意后進(jìn)行引產(chǎn)胎兒檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)隨訪至妊娠結(jié)束，以隨訪結(jié)果作為“金標(biāo)準(zhǔn)”，統(tǒng)計(jì)胎兒CNS發(fā)育畸形發(fā)生情況。(2)快速M(fèi)RI診斷結(jié)果。(3)發(fā)生與未發(fā)生胎兒CNS發(fā)育畸形孕婦孕中期血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平，并分析各指標(biāo)與胎兒CNS發(fā)育畸形的關(guān)聯(lián)性、快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清標(biāo)志物診斷孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 胎兒CNS發(fā)育畸形確診情況

112例受試者經(jīng)隨訪確診為胎兒CNS發(fā)育畸形21例，其中19例引產(chǎn)，2例死產(chǎn)，均經(jīng)尸檢結(jié)果證實(shí)，包括先天性腦積水7例、無腦畸形5例、腦膜腦膨出2例、腦穿通畸形1例、脊柱裂2例、前腦無裂畸形1例、脈絡(luò)從囊腫1例、蛛網(wǎng)膜囊腫2例，胎兒CNS發(fā)育畸形發(fā)生率為18.75%(21/112)。

2.2 快速M(fèi)RI診斷結(jié)果

112例受檢者經(jīng)快速M(fèi)RI診斷，顯示19例胎兒CNS畸形(表1)，其中先天性腦積水7例，快速M(fèi)RI均表現(xiàn)為雙側(cè)腦室擴(kuò)張；無腦畸形4例、快速M(fèi)RI表現(xiàn)為顱蓋骨、腦組織缺失，僅見顱底組織，矢狀面、冠狀面掃描見雙眼眶位于頭顱最高處，且無前額；腦膜腦膨出2例，快速M(fèi)RI可見枕部一混雜信號(hào)包塊，內(nèi)有呈高信號(hào)的腦脊液和呈等信號(hào)的腦組織，并經(jīng)局部顱骨的缺損與顱內(nèi)相連；腦穿通畸形1例，快速M(fèi)RI可見單個(gè)形態(tài)不規(guī)則囊腔，與側(cè)腦室、蛛網(wǎng)膜下腔相通；脊柱裂2例，快速M(fèi)RI可見椎弓斷裂、缺失及裂痕形成，椎管敞開，未見脊髓；前腦無裂畸形1例，快速M(fèi)RI僅顯示單個(gè)擴(kuò)張的原始側(cè)腦室，無正常側(cè)腦室、大腦鐮及透明隔，丘腦融合、縮小，靠近顱底部；蛛網(wǎng)膜囊腫2例，囊腫位于大腦鐮旁，快速M(fèi)RI可見孤立的巨大囊性包塊。

表1 快速M(fèi)RI診斷結(jié)果

2.3 母體血清標(biāo)志物水平

胎兒CNS畸形母體孕中期血清AFP、Free-β-hCG水平明顯高于未畸形母體，PAPP-A、uE3水平明顯低于未畸形母體，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 胎兒CNS畸形與否母體血清標(biāo)志物水平比較

2.4 母體血清標(biāo)志物與孕中期胎兒CNS畸形關(guān)系的Logistic回歸分析

以孕中期胎兒CNS畸形與否為因變量(未畸形=0，畸形=1)，將母體血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平作為自變量，納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，母體血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平均為孕中期胎兒CNS畸形的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表3。

2.5 快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清標(biāo)志物對(duì)孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形的診斷價(jià)值

以孕中期胎兒CNS畸形為陽(yáng)性樣本，未畸形為陰性樣本，繪制快速M(fèi)RI及聯(lián)合母體血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平診斷孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形的ROC曲線，數(shù)據(jù)見表4，結(jié)果顯示，各指標(biāo)聯(lián)合診斷的曲線下面積(AUC)最大，為0.961。

表4 快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清標(biāo)志物對(duì)孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形的診斷價(jià)值

3 討論

CNS發(fā)育畸形是導(dǎo)致胎兒死亡、嚴(yán)重影響胎兒出生后生命質(zhì)量的主要原因，且胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過程中的任一環(huán)節(jié)發(fā)生異常均易造成胎兒CNS發(fā)育畸形[8]。本研究結(jié)果中，112例孕中期疑似CNS發(fā)育畸形孕婦的胎兒CNS發(fā)育畸形發(fā)生率為18.75%，與國(guó)內(nèi)安俊芹[9]報(bào)道的22.00%相近，均處于較高水平。因此，對(duì)疑似胎兒CNS發(fā)育畸形的孕中期孕婦進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)檢查至關(guān)重要。

目前，胎兒CNS發(fā)育畸形的早期診斷主要依賴于超聲技術(shù)，但胎兒CNS發(fā)育畸形復(fù)雜多樣，常規(guī)超聲診斷易受多方面因素影響，且超聲空間和組織分辨率都不高，對(duì)于微小腦實(shí)質(zhì)病灶的鑒別較困難[10]。近年來MRI技術(shù)發(fā)展迅速，其對(duì)組織和空間分辨率均高于常規(guī)超聲，能更清晰地觀察胎兒腦組織的發(fā)育情況，對(duì)CNS解剖結(jié)構(gòu)也能清晰顯示，且掃描視野大，可進(jìn)行多方位精準(zhǔn)掃描[11]。相關(guān)研究表明，胎兒在母體的羊膜腔內(nèi)處于活動(dòng)狀態(tài)，行MRI檢查時(shí)最大限度減少運(yùn)動(dòng)偽影成為了檢查成敗的關(guān)鍵，而快速M(fèi)RI采用單次激發(fā)快速自旋回波序列加并行采集技術(shù)，可最大限度減少運(yùn)動(dòng)偽影，從而提高診斷效果[12]。萬貝貝等[13]報(bào)道指出，快速M(fèi)RI能夠較為精準(zhǔn)地診斷出胎兒胼胝體缺失。但快速M(fèi)RI在胎兒CNS發(fā)育畸形診斷方面的研究較少。本研究結(jié)果顯示，快速M(fèi)RI能良好檢出孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形，診斷AUC高達(dá)0.923，敏感度、特異度分別為85.71%、98.90%，且能準(zhǔn)確鑒別畸形類型，在胎兒CNS發(fā)育畸形的早期診斷方面具有良好價(jià)值。張連香等[6]研究顯示，MRI診斷胎兒CNS畸形的AUC僅為0.783，診斷敏感度、特異度分別為84.51%、78.68%。均低于本研究結(jié)果，這可能與檢測(cè)孕周、儀器等不同有關(guān)。

近年來，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究指出孕中期血清學(xué)指標(biāo)檢查是一種方便快捷的篩查方法，可較準(zhǔn)確檢出胎兒發(fā)育異常[14,15]。本研究中對(duì)比分析了發(fā)生與未發(fā)生胎兒CNS發(fā)育畸形孕婦孕中期血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平，結(jié)果顯示，胎兒CNS畸形母體孕中期血清AFP、Free-β-hCG水平明顯高于未畸形母體，PAPP-A、uE3水平低于未畸形母體，說明上述指標(biāo)的異常變化可能與胎兒CNS畸形的發(fā)生有關(guān)。AFP主要由胎兒肝臟合成，當(dāng)胎兒發(fā)生CNS畸形時(shí)，AFP通過開放的神經(jīng)管進(jìn)入母體，導(dǎo)致其在母體中含量升高[16]。Free-β-hCG是一種糖蛋白，在患有唐氏綜合征的胎兒母體中其水平可達(dá)同期正常孕婦水平2倍以上[17]。PAPP-A是滋養(yǎng)層產(chǎn)生的妊娠相關(guān)蛋白，在促進(jìn)受精卵著床、發(fā)育過程中發(fā)揮著極為重要的作用，且能維持胎盤及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過程[18]。uE3是胎盤合成的一種雌激素，其水平隨著孕周增加逐漸升高，能間接反映胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況[19]。本研究進(jìn)一步通過多因素分析發(fā)現(xiàn)孕中期母體血清AFP、Free-β-hCG是胎兒CNS畸形發(fā)生的危險(xiǎn)因素，PAPP-A、uE3是保護(hù)性因素，進(jìn)一步說明上述指標(biāo)變化與胎兒CNS畸形的發(fā)生有關(guān)，且本研究ROC結(jié)果顯示各指標(biāo)在胎兒CNS畸形診斷方面具有一定價(jià)值。有研究[20]顯示，超聲聯(lián)合母體血清標(biāo)志物檢測(cè)在孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形診斷方面的敏感度、特異度均高于單純超聲、母體血清標(biāo)志物診斷，本研究采用快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清標(biāo)志物檢測(cè)診斷孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3水平診斷孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形的AUC高達(dá)0.961，大于各指標(biāo)單獨(dú)診斷，說明快速M(fèi)RI聯(lián)合母體血清標(biāo)志物可進(jìn)一步提高孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形診斷的靈敏度和特異度，從而減少誤診、漏診，對(duì)胎兒CNS發(fā)育畸形的早期檢出和指導(dǎo)相關(guān)干預(yù)措施的制定具有重要臨床價(jià)值。

綜上可知，快速M(fèi)RI，母體血清AFP、Free-β-hCG、PAPP-A、uE3在孕中期胎兒CNS發(fā)育畸形診斷方面均具有一定價(jià)值，特別是各指標(biāo)聯(lián)合診斷有助于提高診斷效能，減少誤診、漏診，有助于指導(dǎo)是否終止妊娠，對(duì)提高出生人口質(zhì)量、減輕孕婦家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)具有重要價(jià)值。但本研究仍存在樣本量較少的不足，研究結(jié)果可能存在一定誤差，仍需通過大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。