促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧對(duì)缺氧缺血性腦病患兒神經(jīng)功能恢復(fù)和腦組織代謝的影響

王 進(jìn)，霍穎浩，萬(wàn)永占（.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050000）

促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧對(duì)缺氧缺血性腦病患兒神經(jīng)功能恢復(fù)和腦組織代謝的影響

王 進(jìn)1＊，霍穎浩2#，萬(wàn)永占1（1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050000；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050000）

目的：探討促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧對(duì)缺氧缺血性腦?。℉IE）患兒神經(jīng)功能恢復(fù)和腦組織代謝的影響。方法：選擇2012年9月－2015年4月我院HIE患兒47例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（25例）和對(duì)照組（22例）。兩組患兒均給予降顱內(nèi)壓、糾正酸中毒、維持電解質(zhì)平衡和控制驚厥等常規(guī)的對(duì)癥支持治療。對(duì)照組患兒給予高壓氧治療，加壓15 min，吸氧30 min，減壓15 min，qd；觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）200 U/kg，首次為皮下注射，第2次起為靜脈推注，qd。兩組患兒均連續(xù)治療10 d。觀察兩組患兒治療前后的新生兒神經(jīng)行為測(cè)定（NBNA）評(píng)分、神經(jīng)反射恢復(fù)時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間和血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、S100B蛋白水平，并記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患兒NBNA評(píng)分和血清NSE、MBP、S100B蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后5、10 d，兩組患兒NBNA評(píng)分較治療前均明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組同期水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患兒血清NSE和S100B蛋白水平較治療前均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組同期水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后5 d，兩組患兒血清MBP水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后10 d，兩組患兒血清MBP水平較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患兒神經(jīng)反射恢復(fù)時(shí)間和意識(shí)恢復(fù)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率（8.00%）與對(duì)照組（9.09%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧治療HIE，能有效促進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù)，改善腦組織代謝，且安全性較高。

促紅細(xì)胞生成素；高壓氧；新生兒；缺氧缺血性腦?。簧窠?jīng)功能；腦組織代謝

缺氧缺血性腦?。℉IE）是圍生期窒息導(dǎo)致的新生兒缺氧缺血性腦損傷。流行病學(xué)研究顯示，每年全球約400萬(wàn)死亡的新生兒中約23%與HIE有關(guān)，而幸存的HIE患兒常伴有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[1-2]。如何減輕新生兒窒息后的腦損傷及對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響是目前臨床研究的熱點(diǎn)，但仍無(wú)有效的治療方案。高壓氧用于HIE的臨床治療被認(rèn)為能夠改善患兒神經(jīng)行為評(píng)分，減輕腦水腫，縮小腦梗死面積[3]。促紅細(xì)胞生成素能夠促進(jìn)休克新生大鼠神經(jīng)細(xì)胞再生，對(duì)腦具有長(zhǎng)期的保護(hù)作用[4]。但是，促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧的臨床研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究探討了促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧對(duì)HIE患兒神經(jīng)功能恢復(fù)和腦組織代謝的影響，以期為HIE的早期治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]；（2）出生時(shí)體質(zhì)量≥2 500 g；（3）胎齡37～42周；（4）CT結(jié)果示中/重度腦損傷；（5）出生時(shí)臍動(dòng)脈血?dú)鈖H≤7.0，出生后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀且持續(xù)24 h以上，新生兒阿氏（Apgar）評(píng)分≤4分，存在上述任何一項(xiàng)癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的先天性臟器疾病者；（2）嚴(yán)重的顱內(nèi)出血者。

1.2 研究對(duì)象

選擇2012年9月－2015年4月我院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）的HIE患兒47例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（25例）和對(duì)照組（22例）。其中，觀察組患兒男性14例，女性11例；平均胎齡（39.2±2.2）周；平均體質(zhì)量（2 909.5±456.8）g。對(duì)照組患兒男性12例，女性10例；平均胎齡（39.9±2.0）周；平均體質(zhì)量（2 833.5± 395.5）g。兩組患兒的性別、胎齡和體質(zhì)量等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 治療方法

兩組患兒均給予降顱內(nèi)壓、糾正酸中毒、維持電解質(zhì)平衡和控制驚厥等常規(guī)的對(duì)癥支持治療。對(duì)照組患兒給予高壓氧治療，將患兒放入高壓氧艙內(nèi)，參數(shù)設(shè)置為壓力0.04～0.05 MPa，加壓15 min，吸氧30 min，減壓15 min，qd；觀察組患兒在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予重組人促紅素注射液（CHO細(xì)胞）（沈陽(yáng)三生制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S19980074，規(guī)格：3 000 IU/支）200 U/kg，首次為皮下注射，第2次起為靜脈推注，qd。兩組患兒均連續(xù)治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）觀察兩組患兒治療前后的新生兒神經(jīng)行為測(cè)定（NBNA）評(píng)分[6]。該評(píng)分共5個(gè)部分20個(gè)項(xiàng)目，包括主動(dòng)肌張力（4項(xiàng)）、被動(dòng)肌張力（4項(xiàng)）、原始反射（3項(xiàng)）、行為能力（6項(xiàng)）和一般評(píng)價(jià)（3項(xiàng)），每項(xiàng)評(píng)分為0～2分，總分0～40分?？偡郑?5分為異常，≥35分為正常。（2）觀察兩組患兒的神經(jīng)反射恢復(fù)時(shí)間和意識(shí)恢復(fù)時(shí)間。（3）測(cè)定兩組患兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、髓鞘堿性蛋白（MBP）和S100B蛋白水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法測(cè)定，試劑盒由上海拜力生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。（4）記錄兩組患兒治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后NBNA評(píng)分比較

治療前，兩組患兒NBNA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后5、10 d，兩組患兒NBNA評(píng)分較治療前均明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組同期水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前后NBNA評(píng)分比較（s，分）Tab 1 Comparison of NBNA scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

表1 兩組患兒治療前后NBNA評(píng)分比較（s，分）Tab 1 Comparison of NBNA scores between 2 groups before and after treatment（s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后10 d 32.05±2.58＊38.14±2.16＊#組別對(duì)照組觀察組n 22 25治療前16.19±5.36 15.92±5.17治療后5 d 28.51±5.03＊33.47±3.48＊#

2.2 兩組患兒神經(jīng)反射恢復(fù)時(shí)間和意識(shí)恢復(fù)時(shí)間比較

觀察組患兒神經(jīng)反射恢復(fù)時(shí)間和意識(shí)恢復(fù)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患兒治療前后血清NSE、MBP和S100B蛋白水平比較

治療前，兩組患兒血清NSE、MBP和S100B蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后5、10 d，兩組患兒血清NSE和S100B蛋白水平較治療前均明顯降低，且觀察組水平明顯低于對(duì)照組同期水平，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后5 d，兩組患兒血清MBP水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后10 d，兩組患兒血清MBP水平較治療前明顯降低，且觀察組水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表2 兩組患兒神經(jīng)反射及意識(shí)恢復(fù)時(shí)間比較（s，d）Tab 2 Comparison of neural reflex and consciousness recovery time between 2 groups（s，d）

表2 兩組患兒神經(jīng)反射及意識(shí)恢復(fù)時(shí)間比較（s，d）Tab 2 Comparison of neural reflex and consciousness recovery time between 2 groups（s，d）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組n 22 25神經(jīng)反射恢復(fù)時(shí)間5.19±1.26 3.76±1.14＊意識(shí)恢復(fù)時(shí)間4.67±1.02 2.97±0.86＊

表3 兩組患兒治療前后血清NSE、MBP和S100B蛋白水平比較（s，μg/L）Tab 3 Comparison of serum levels of NSE，MBP and S100B protein between 2 groups before and after treatment（s，μg/L）

表3 兩組患兒治療前后血清NSE、MBP和S100B蛋白水平比較（s，μg/L）Tab 3 Comparison of serum levels of NSE，MBP and S100B protein between 2 groups before and after treatment（s，μg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組NSE MBP n S100B蛋白治療后10 d 4.31±1.95＊2.83±1.16＊#22 25治療前58.41±21.62 60.17±20.94治療后5 d 49.61±18.36＊40.16±15.28＊#治療后10 d 16.24±5.07＊9.27±2.11＊#治療前2.65±1.14 2.70±1.06治療后5 d 2.74±1.25＊2.71±1.16＊治療后10 d 2.26±0.83＊1.82±0.61＊#治療前16.38±8.02 15.94±7.92治療后5 d 12.81±5.24＊9.26±4.34＊#

2.4 不良反應(yīng)

兩組患兒治療過(guò)程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，肝腎功能、血常規(guī)均未見(jiàn)明顯異常。觀察組患兒有1例出現(xiàn)輕度皮疹、1例出現(xiàn)注射部位輕度水腫，予以抗過(guò)敏處理后好轉(zhuǎn)；對(duì)照組患兒有1例出現(xiàn)輕度腹瀉、1例出現(xiàn)低熱，均未予處理，自行好轉(zhuǎn)。觀察組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率（8.00%）與對(duì)照組（9.09%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

HIE是圍生期窒息導(dǎo)致的部分或完全性腦缺血癥狀，缺氧條件會(huì)引起患兒腦血流量下降，是造成新生兒慢性神經(jīng)系統(tǒng)損傷和急性死亡事件的主要原因之一。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)HIE的發(fā)病率約為0.92%，且其所致后遺癥的發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，給患兒及其家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)[2]。新生兒疾病醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展證實(shí)，神經(jīng)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞內(nèi)鈣超載和缺血再灌注損傷等是HIE的主要發(fā)病機(jī)制[7-8]。人體腦組織代謝旺盛，耗氧量約占機(jī)體耗氧量的50%，且腦組織不能儲(chǔ)存能量，其主要的能量來(lái)源為葡萄糖的持續(xù)代謝。當(dāng)機(jī)體處于缺氧狀態(tài)時(shí)，腺苷三磷酸大量減少，細(xì)胞膜電位發(fā)生改變，鈉鈣離子大量?jī)?nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水腫、腦組織缺血壞死[9]。此外，機(jī)體處于缺氧、缺血狀態(tài)時(shí)，N-甲基-D-天冬氨酸受體等神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)量釋放導(dǎo)致的神經(jīng)毒性也對(duì)HIE的進(jìn)展有促進(jìn)作用[10]。

目前，HIE尚無(wú)規(guī)范性的治療方案，臨床主張?jiān)缙谥委?，重癥患兒在新生兒期后治療，其對(duì)癥支持治療方案為保障通氣充分、糾正酸中毒、維持血壓與心率在正常范圍、降低顱內(nèi)壓、控制驚厥和緩解腦干癥狀等[11-12]。研究顯示，高壓氧用于HIE的治療療效顯著，可通過(guò)改善腦細(xì)胞代謝和腦組織微循環(huán)，減輕脂質(zhì)過(guò)氧化和炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)相關(guān)生長(zhǎng)因子表達(dá)，減輕神經(jīng)細(xì)胞凋亡[13]。韓康[14]采用高壓氧治療HIE，結(jié)果顯示其能顯著縮短患兒癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間，促進(jìn)促生長(zhǎng)素及胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ表達(dá)，顯著提高治療有效率。徐敏[15]的研究顯示，早期給予高壓氧結(jié)合撫觸能夠顯著改善患兒原始反射、肌張力，縮短腦水腫消退時(shí)間。促紅細(xì)胞生成素在人中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中大量表達(dá)，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞表面均有促紅細(xì)胞生成素受體表達(dá)，低氧條件下可使促紅細(xì)胞生成素/促紅細(xì)胞生成素受體系統(tǒng)表達(dá)上調(diào)，并作為一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，在緩解缺氧導(dǎo)致的腦損傷中發(fā)揮作用[16]。正常狀態(tài)下，僅1%～2%的促紅細(xì)胞生成素能通過(guò)血腦屏障[17-18]，故需要補(bǔ)充外源性的促紅細(xì)胞生成素以發(fā)揮治療作用。

本研究結(jié)果顯示，促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧治療后的患兒NBNA評(píng)分、神經(jīng)反射恢復(fù)時(shí)間和意識(shí)恢復(fù)時(shí)間與對(duì)照組相比，均顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)，可見(jiàn)該治療方案在HIE治療中存在一定的協(xié)同作用。NSE在腦組織細(xì)胞中活性較高，其活性的改變與神經(jīng)損傷關(guān)系密切。Borone FC等[19]研究顯示，機(jī)體缺血24 h后，梗死區(qū)的NSE向細(xì)胞間隙彌散分布；在缺血區(qū)域內(nèi)受損的神經(jīng)元中亦可見(jiàn)散在分布的NSE，腦缺血時(shí)NSE可從缺血性損傷的神經(jīng)元中彌散出，并通過(guò)血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)中。因此，檢測(cè)循環(huán)中NSE的水平能夠反映腦損傷的嚴(yán)重程度。S100B蛋白作為一種EF手型鈣結(jié)合蛋白，多與鈣結(jié)合發(fā)揮作用，通過(guò)激活腦組織中果糖-1，6-二磷酸醛縮酶和葡萄糖磷酸變位酶來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝；當(dāng)腦組織缺血時(shí)，神經(jīng)細(xì)胞膜電位發(fā)生變化，鈉鈣內(nèi)流并伴隨S100B蛋白變化，故S100B蛋白也可作為腦損傷的標(biāo)志物之一[20-23]。本研究結(jié)果顯示，血清NSE和S100B蛋白水平在治療后5、10 d顯著降低，可見(jiàn)腦損傷程度隨著治療的進(jìn)行逐漸改善，且觀察組患兒的改善情況較對(duì)照組明顯。MBP是維持神經(jīng)元髓鞘功能的重要物質(zhì)，在腦組織中表達(dá)極低，腦缺氧缺血損傷時(shí)腦組織神經(jīng)細(xì)胞被破壞，MBP釋放至腦脊液，進(jìn)而進(jìn)入血循環(huán)[24-25]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒治療后5 d的MBP水平上升，推測(cè)其可能原因是患兒復(fù)蘇后早期腦組織缺血再灌注損傷；但隨著進(jìn)一步治療，在治療后10 d的MBP水平較治療前明顯降低。

綜上所述，促紅細(xì)胞生成素結(jié)合高壓氧治療HIE患兒，能有效促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善腦組織代謝，且安全性較高。但本研究樣本量較小，同時(shí)未進(jìn)行長(zhǎng)期的跟蹤隨訪，有待增加樣本量的長(zhǎng)期研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（編輯：陶婷婷）

Effects of Erythropoietin Combined with Hyperbaric Oxygen on Neurologic Function Recovery and Cerebral Tissue Metabolism of Hypoxic-ischemic Encephalopathy Neonates

WANG Jin1，HUO Yinghao2，WAN Yongzhan1（1.Dept.of Pharmacy，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China；2.Dept.of Neurology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of erythropoietin（EPO）combined with hyperbaric oxygen on neurologic function recovery and cerebral tissue metabolism of hypoxic-ischemic encephalopathy（HIE）.METHODS：A total of 47 HIE neonates in our hospital during Sept.2012-Apr.2015 were selected and divided into observation group（25 cases）and control group（22 cases）according to random number table.Both groups

routine symptomatic supportive treatment as reducing intracranial pressure，correcting acidosis，maintaining electrolyte balance and controlling seizures.Control group was given hyperbaric oxygen therapy，compressing 15 min，inhaling 30 min，decompressing 15 min，qd.Observation group was additionally given rhEPO injection（CHO cell）200 U/kg，subcutaneously at the first time，intravenous injection from the second time，qd.Both groups were treated for consecutive 10 d.NBNA score，neural reflex recovery time，consciousness recovery time，the serum levels of NSE，MBP and S100B protein were observed in 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in NBNA score，serum levels of NSE，MBP and S100B protein between 2 groups（P＞0.05）.Five and ten days after treatment，NBNA scores of 2 groups were increased significantly compared to before treatment，and the observation group was significantly higher than the control group at corresponding period，with statistical significance（P＜0.05）.The serum levels of NSE and S100B protein in 2 groups were decreased significantly compared to before treatment，and the observation group was significantly lower than control group at corresponding period，with statistical significance（P＜0.05）.After 5 days of treatment，serum levels of MBP in 2 groups were increased significantly compared to before treatment，with statistical significance（P＜0.05），but there was no statistical significance between 2 groups（P＞0.05）.After 10 days of treatment，serum levels of MBP in 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than control group，with statistical significance（P＜0.05）.After treatment，neural reflex recovery time and consciousness recovery time of observation group were significantly shorter than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There wasno statistical significance in the incidence of ADR between observation group（8.00%） and control group（9.09%）（P＞0.05）. CONCLUSIONS：For HIE neonates，EPO combined with hyperbaric oxygen can effectively promote neurologic function recovery and cerebral tissue metabolism with good safety.

Erythropoietin；Hyperbaric oxygen；Neonate；Hypoxic-ischemic encephalopathy；Neurologic function；Cerebral tissue metabolism

R722.12

A

1001-0408（2017）17-2406-04

2016-09-05

2016-10-08）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0311-66002712。E-mail：wangjin1978@aliyun.com

#通信作者：主治醫(yī)師，碩士。研究方向：神經(jīng)病學(xué)、腦血管疾病。電話：0311-66003921。E-mail：huoyh_100@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.17.28