益氣類中藥干預(yù)阿爾茨海默病作用機(jī)制的研究進(jìn)展

葉曉濱　孫越

【摘 要】 阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見且不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性腦疾病，是老年人癡呆最常見的病因，臨床表現(xiàn)有潛在的記憶和認(rèn)知障礙、精神癥狀和行為障礙以及日常生活能力的喪失。AD的主要病理特征如β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）、線粒體功能障礙、自噬功能障礙等，這些特征均是評(píng)價(jià)治療藥物療效的重要指標(biāo)。AD的病機(jī)是腎虛，且補(bǔ)氣、補(bǔ)血和補(bǔ)腎已成為當(dāng)今中醫(yī)治療癡呆的有效方法。益氣類中藥方劑或從益氣類中草藥中提取出的一些成分能改善癡呆，并且副作用比常規(guī)藥物少，被認(rèn)為是潛在的抗AD藥物。文章就益氣類中藥干預(yù)AD的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為中醫(yī)藥對(duì)AD的防治提供參考。

【關(guān)鍵詞】 益氣類中藥;阿爾茨海默病;AD;癡呆;Aβ;神經(jīng)保護(hù)

【中圖分類號(hào)】R259 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2022）01-0078-06

Research Progress on the Mechanism of Yiqi Tonic Chinese Medicine Intervention on Alzheimer's Disease

YE Xiaobin¹SUN Yue²

1.community health service center， Yuandang street， Siming District， Xiamen 361012，China;

2.?Liaoning University of traditional Chinese medicine， Shenyang 110000，China

Abstract：Alzheimer's disease （AD） is a common irreversible neurodegenerative brain disease.?It is the most common cause of dementia in the elderly.?Its clinical manifestations are potential memory and cognitive impairment， mental symptoms and behavior disorders， and loss of ability to daily life.?The main pathological features of AD， such as amyloid β - protein （a β） deposition， neurofibrillary tangles （NFT）， mitochondrial dysfunction and autophagy dysfunction， are important indicators for evaluating the therapeutic effect of AD.?Traditional Chinese medicine （TCM） has a history of more than 2000 years in China's medical and health care system.?It is considered that the pathogenesis of ad is kidney deficiency， and Tonifying Qi， blood and kidney has become an effective method for treating dementia.?Tonic traditional Chinese medicine prescription or some components extracted from tonic Chinese herbal medicine can improve dementia， and have fewer side effects than conventional drugs， which are considered as potential anti ad drugs.?In this paper， the mechanism of Yiqi tonic Chinese medicine intervention on ad was reviewed， in order to provide reference for the prevention and treatment of AD.

Key?words：Yiqi Traditional Chinese Medicine; Alzheimer's Disease; AD; Dementia; Aβ; Neuroprotection

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種最常見的神經(jīng)退行性疾病，以累進(jìn)性記憶喪失和認(rèn)知障礙為特征，伴有情緒的變化，甚至是抑郁等精神癥狀，癥狀源于腦內(nèi)神經(jīng)元的死亡或功能喪失，正逐漸成為一個(gè)全球性的問題。衰老是主要的致病因素，遺傳因素也與AD的發(fā)病機(jī)制有關(guān);吸煙、空氣污染和感染等也是AD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素;糖尿病、血脂異常、高血壓和肥胖等相關(guān)疾病導(dǎo)致的代謝紊亂也是影響因素之一。大多數(shù)AD研究都根據(jù)臨床特點(diǎn)提出了涉及膽堿能系統(tǒng)、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎癥、β-淀粉樣前體蛋白和氧化應(yīng)激等發(fā)病機(jī)制，淀粉樣β斑塊是AD最典型的特征之一，主張通過改善膽堿能系統(tǒng)、抑制Aβ聚集、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及清除自由基等方面來保護(hù)神經(jīng)元并使癥狀得到改善。

膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體激動(dòng)劑等化學(xué)藥物由于單一靶向治療，只能改善癥狀，不能治愈或減緩AD的病情，各種副作用更是限制其在臨床上的應(yīng)用。中藥及其復(fù)方防治AD的研究越來越受到廣泛的重視，中藥具有多靶點(diǎn)、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，更適合長(zhǎng)期使用。從天然中草藥中提取出的黃酮類、生物堿類、苯丙酸類、三萜皂苷類、多糖類化合物具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和調(diào)節(jié)神經(jīng)功能等，已被證明是治療癡呆的有效方法。其中一些藥理活性與調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其相關(guān)受體的表達(dá)有關(guān)。本文就近年來益氣類中藥防治AD研究資料進(jìn)行整理和闡述。

1 AD中醫(yī)傳統(tǒng)的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為阿爾茨海默病屬于“癡呆”“健忘”“呆癥”的范疇，在中國(guó)古代中有許多關(guān)于認(rèn)知障礙和記憶障礙疾病的文獻(xiàn)記載。其中，《景岳全書》有一章是關(guān)于“癡呆”的描述，指出腎氣虛和痰濁阻竅是癡呆的病機(jī)。書中經(jīng)典方劑七福飲是迄今現(xiàn)存最早關(guān)于治療癡呆的經(jīng)典方劑，沿用至今。清代陳士鐸《辯證錄》卷之四·呆病門中方劑蘇心湯主張“治痰以治癡呆”。古代醫(yī)家認(rèn)為“素體虧虛，髓海虧虛”是癡呆的重要病因;也有醫(yī)家認(rèn)為“瘀血阻于腦絡(luò)，可致本病發(fā)生”“痰濁為患，上蒙腦絡(luò)、清竅，發(fā)為癡呆”;還有醫(yī)家認(rèn)為“五臟功能協(xié)調(diào)則腦主神明，情志異常則傷及臟腑，氣機(jī)升降失常，氣血失調(diào)，致腦髓失養(yǎng)，神思散亂，發(fā)為癡呆”。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，癡呆的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，“腎精不足，腦髓不充為本，痰瘀阻竅，腦失清靈為標(biāo)”。Tian等創(chuàng)新靶向治療模式提出AD中醫(yī)證候演變的時(shí)間順序即“從腎虛到痰、瘀、火、毒重、功能衰竭的有序演變”;以補(bǔ)腎為基礎(chǔ)的AD腎虛級(jí)聯(lián)假說及其序貫療法，即“早期補(bǔ)腎，貫穿全過程，中期化痰活血，瀉火解毒，補(bǔ)氣止衰”。綜上，經(jīng)過整理可總結(jié)為“人至老年，受六淫外襲及情志損傷，臟腑功能虛衰，因虛至瘀，瘀久虛甚，以致腦絡(luò)損傷”。由此可見，“虛”“痰”“瘀”引至髓?？仗摚白韪[閉而致癡呆。

2 益氣類中草藥干預(yù)AD

益氣類中藥可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，改善失眠，發(fā)揮抗抑郁作用，延緩神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，改善更年期癥狀。益氣類中藥能增強(qiáng)免疫力，改善學(xué)習(xí)記憶等，有抗衰老、抗氧化和抗應(yīng)激的藥理活性。構(gòu)成人體和維持生命活動(dòng)的基本物質(zhì)是氣與血，二者之間可以相互轉(zhuǎn)化?！捌⑽笧闅庋?，脾虛則氣血不足，氣血運(yùn)行不暢，致血液凝滯轉(zhuǎn)化為瘀”，痰瘀是造成AD的主要因素，祛痰瘀是防治AD的重要中醫(yī)理論。益氣類中藥能調(diào)中益氣，利肺健脾，代表性藥物有人參、白扁豆、刺五加、山藥、紅景天、黃芪和甘草等。如人參中提取的人參皂苷Rg1具有γ-分泌酶抑制作用，降低Aβ聚集，可抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡;黨參中的主要成分黨參多糖可能通過激活蛋白磷酸酶2來阻止過度tau磷酸化，并通過恢復(fù)突觸可塑性和突觸形成來減輕認(rèn)知損傷。

2.1 紅景天 紅景天源自景天科多年生草本植物，有補(bǔ)氣，清肺，還有益智養(yǎng)心之功效，自古以來被認(rèn)為是益氣劑和抗衰老劑?！啊眉t景天輕身益氣，不老延年，無毒多服，久服不傷人……”;“……久服通神不老……”。《本草綱目》更是稱紅景天為“……祛邪惡氣，補(bǔ)諸不足……”，是已知補(bǔ)益藥所罕見。紅景天根莖水提物的主要成分為紅景天苷，有顯著的神經(jīng)保護(hù)和抗氧化作用。研究表明，紅景天苷能夠通過降低BACE1蛋白水平來抑制β淀粉前體蛋白（β amyloid precursor protein， β APP）的生成，并促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞缺氧條件下sAPPalpha的分泌，恢復(fù)sAPPalpha的水平和功能可以減少AD的病理和認(rèn)知障礙。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)紅景天水提物能顯著減輕Aβ1-42誘導(dǎo)的AD模型大鼠認(rèn)知功能障礙，起到保護(hù)神經(jīng)作用，其機(jī)制與抑制膽堿酯酶活性、抗氧化損傷和激活糖原合成酶激酶-3有關(guān)，表明紅景天水提物可能是一種多靶點(diǎn)預(yù)防AD認(rèn)知功能障礙的潛在治療藥物。綜上，紅景天作為益氣藥，一方面科可發(fā)揮益氣活血之功，氣行則血行，瘀血去而新血生，可清利頭目使AD患者恢復(fù)神智;另一方面紅景天的有效成分紅景天甘發(fā)揮抗氧化作用，減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，改善AD患者的認(rèn)知功能。

2.2 黃芪 豆科植物黃芪以其根入藥，是常用的益氣類中草藥。黃芪多糖，黃芪中有效的活性成分之一，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、降血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、造血、抗炎和神經(jīng)保護(hù)等多種生物活性。Huang等從生化和行為學(xué)角度研究APPswe/PS1dE9雙轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠，發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可以改善APPswe/PS1dE9誘導(dǎo)的糖尿病代謝紊亂，減少損傷神經(jīng)的代謝病理變化。黃芪甲苷延緩衰老的作用來源其抗氧化和免疫調(diào)節(jié)的藥理活性，通過下調(diào)海馬APP、β-Secretase和Aβ1-40來改善AD雄性大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。此外，黃芪甲苷還可以調(diào)控PI3K/Akt和ERK信號(hào)通路，抑制Aβ25-35誘導(dǎo)的大鼠皮質(zhì)細(xì)胞凋亡，突觸毒性和線粒體功能障礙。黃芪甲苷Ⅳ能改善認(rèn)知功能障礙，抑制APP/PS1小鼠腦內(nèi)Aβ沉積，還可以抑制Aβ1-42誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，增強(qiáng)SKN-SH細(xì)胞的活力，起到保護(hù)神經(jīng)作用。芒柄花黃素是從黃芪中提取的異黃酮類植物雌激素，具有抗癌、抗糖尿病、抗神經(jīng)和心血管疾病等藥理活性。Xiao H等通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析芒柄花黃素，確定了雌激素受體α、過氧化物酶體增殖物激活受體γ、腫瘤蛋白p53、SIRT1、細(xì)胞色素P450 19A1酶和NFE2L2等治療AD的關(guān)鍵靶點(diǎn)。綜上，黃芪抗AD的主要成分有多糖、皂苷和異黃酮類等。綜上，黃芪一方面作為益氣中藥，可補(bǔ)中焦元?dú)庖曰謴?fù)脾胃氣機(jī)，脾胃升清可恢復(fù)其運(yùn)化水液之功，痰濕則去，清氣升濁氣降，可上達(dá)腦竅發(fā)揮清利頭目之功，恢復(fù)患者認(rèn)知及神智功能;另一方面黃芪有效藥理成分黃芪多糖及黃芪甲苷可增加神經(jīng)細(xì)胞活力，減少細(xì)胞凋亡發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用，進(jìn)而改善AD患者的認(rèn)知功能。

2.3 白術(shù) 白術(shù)為菊科多年生草本植物，與人參齊名，素有“北參南術(shù)”之喻，其補(bǔ)脾、除濕、益氣和安胎等功效在《神農(nóng)本草經(jīng)》《長(zhǎng)沙藥解》《藥性論》等書籍均有詳細(xì)記載，成分有揮發(fā)油，多糖以及多種氨基酸等。白術(shù)及其提取物具有抗菌、抗炎、抗腫瘤、抗氧化、抗骨質(zhì)疏松以及神經(jīng)保護(hù)等多種藥理活性。已有研究表明，白術(shù)有效成分對(duì)損傷神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ抑制氧化應(yīng)激損傷誘導(dǎo)的腦血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，保護(hù)血腦屏障，為白術(shù)治療AD提供依據(jù)。雙白術(shù)內(nèi)酯為白術(shù)揮發(fā)油潛在的有效成分之一，可保護(hù)Aβ25-35誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷。研究顯示，白術(shù)關(guān)鍵靶標(biāo)毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2可通過降低神經(jīng)細(xì)胞活性氧含量，降低氧化應(yīng)激保護(hù)細(xì)胞損傷，可能是白術(shù)治療阿爾茨海默癥的重要靶標(biāo)之一。此外，白術(shù)多糖可顯著提高缺氧神經(jīng)元Bcl-2水平和Bcl-2/bax比值，促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，抑制缺氧所致神經(jīng)元線粒體損傷和凋亡。這些結(jié)果表明白術(shù)豐富的藥理活性，可以有效治療AD，進(jìn)一步證明了白術(shù)各成分治療AD的作用機(jī)制。綜上，白術(shù)作為益氣藥，可益氣健脾，燥濕化痰，恢復(fù)中焦脾胃氣機(jī)，脾胃升清傳達(dá)精微營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)于腦竅，腦得濡養(yǎng)而恢復(fù)患者記憶和認(rèn)知功能，白術(shù)有效藥理成分可減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，恢復(fù)回腦血流量，改善腦部微循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)，恢復(fù)和改善神智功能。

2.4 山藥 薯蕷科植物根莖，養(yǎng)陰，益氣，還有滋養(yǎng)強(qiáng)壯的功效?！渡褶r(nóng)草本經(jīng)》：“主傷中，補(bǔ)虛，……補(bǔ)中益氣力……久服耳目聰明”;《日華子本草》：“助五臟，強(qiáng)筋骨，長(zhǎng)志安神，主泄精健忘”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，山藥具有抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗衰老等藥理作用。山藥經(jīng)常被認(rèn)為是天然的抗氧化劑，能提高D-半乳糖處理小鼠腦組織超氧化物歧化和谷胱甘肽過氧化物酶活性，降低丙二醛水平，以上表明山藥可能通過增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶的活性來實(shí)現(xiàn)治療認(rèn)知障礙。山藥皂苷是其主要成分，通過修復(fù)軸突萎縮和突觸變性來改善轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠記憶功能障礙。另一成分山藥蛋白多糖具有抗氧化作用，還可以減少紅細(xì)胞溶血，山藥總黃酮抗氧自由基的清除率與濃度呈正比。綜上，山藥作為益氣藥，可補(bǔ)肺脾腎，補(bǔ)肺氣可恢復(fù)肺宣發(fā)功能，呼出濁氣納入清氣，清氣上行于腦改善患者認(rèn)知功能，補(bǔ)脾氣可恢復(fù)脾胃氣機(jī)，脾氣升清上達(dá)精微物質(zhì)于腦，腎生髓，腦為髓海，補(bǔ)腎氣有利于腎生髓濡養(yǎng)腦竅，進(jìn)一步增強(qiáng)AD患者記憶功能，恢復(fù)神智，增強(qiáng)語(yǔ)言表達(dá)能力。另一方面，山藥有效成分可發(fā)揮抗氧化作用，減輕炎癥反應(yīng)及改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，恢復(fù)認(rèn)知功能。

2.5 甘草 甘草來源于豆科，可以調(diào)和百藥，還有補(bǔ)心健脾、祛痰、緩急和解毒。甘草的益氣作用在古代文獻(xiàn)有詳細(xì)記載，《藥性論》：“……補(bǔ)益五臟…養(yǎng)腎氣內(nèi)傷……虛而多熱，加而用之”;《日華子本草》：“……補(bǔ)五勞七傷，一切虛損……健忘。通九竅，利百脈，益精養(yǎng)氣，壯筋骨……”。甘草中有效成分有皂苷、三萜類以及黃酮類化合物等，其中甘草苷作為一種雌激素受體β激動(dòng)劑，已被證實(shí)能減輕老年人的認(rèn)知障礙。異甘草苷對(duì)大鼠短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞所致局灶性腦缺血也有保護(hù)作用，可能源于改善腦能量代謝和抗氧化作用。光甘草定是一種活性異黃酮，對(duì)星形孢菌素所致的腦缺血損傷及神經(jīng)元損傷有保護(hù)作用，可能與其抗氧化和抗凋亡活性有關(guān)。甘草酸，是甘草一種三萜皂苷有效成分，具有抗炎、抗氧化和抗衰老等藥理活性。甘草酸是一種高遷移率族蛋白B1（High mobility group box protein 1，HMGB1）的藥物抑制劑，能改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有研究表明甘草酸在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用主要是通過抑制HMGB1的表達(dá)和轉(zhuǎn)位以及通過下調(diào)炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)來減輕神經(jīng)元損傷。綜上，甘草作為益氣藥物，一方面同白術(shù)等益氣中藥一樣，可益氣健脾，補(bǔ)益中焦，祛濕化痰，發(fā)揮升清降濁之功，清氣濡養(yǎng)于腦，恢復(fù)神智，甘草藥理作用則發(fā)揮減輕炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷而發(fā)揮作用。

除此之外，黃精作為益氣與養(yǎng)陰類中藥在我國(guó)廣泛應(yīng)用，目前對(duì)黃精的研究主要集中在甾體皂苷和多糖。黃精多糖是其主要活性成分，能降低自由基活性而具有抗氧化作用，改善肝臟線粒體的能量代謝，降低DNA聚合酶γ的表達(dá)，增強(qiáng)呼吸鏈酶復(fù)合物的活性，有抗衰老作用。黃精多糖還可以減輕A-β誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的神經(jīng)毒性，可能是治療AD的潛在藥物。

以上幾種中藥成分雌激素樣、抗膽堿、抗氧化、抗炎、抗凋亡、神經(jīng)保護(hù)和抗Aβ活性等藥理作用與抗AD的現(xiàn)代藥物治療非常一致，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，生物活性和藥理應(yīng)用可開發(fā)成膽堿酯酶抑制劑、抗炎藥、抗氧化劑、雌激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和促智藥。在藥理活性方面，對(duì)單體化合物及其作用機(jī)制的研究比較缺乏，發(fā)揮治療效果的藥效學(xué)、化學(xué)成分和分子結(jié)構(gòu)的研究尚不完善。因此，應(yīng)注意提取其活性部位，以揭示其化學(xué)成分及其體內(nèi)外生物學(xué)功能的機(jī)制，闡明其藥理作用的基礎(chǔ)，為其進(jìn)一步開發(fā)利用提供必要的科學(xué)依據(jù)。此外，研究過程中還有許多問題需要解決，如黃酮類化合物溶解度低，生物利用度不足，溶于堿性溶液中存在化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易發(fā)生氧化水解進(jìn)而影響藥物療效;部分生物堿難溶于水，生物利用度較低;刺五加能有效改善AD，但其對(duì)抗神經(jīng)炎癥和細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制尚未被研究;部分貴重中藥材價(jià)格昂貴，有效成分含量低，提取成本高。中藥材來源的多樣性和地域性差異也給中藥藥效學(xué)的劑量、藥動(dòng)學(xué)以及有效成分提取技術(shù)研究增加難度。 綜上，益氣中藥一方面可益氣健脾，恢復(fù)脾胃氣機(jī)，發(fā)揮脾升清降濁之功，濡養(yǎng)腦竅，另一方面可益氣活血，使腦瘀血去而新血生，恢復(fù)腦部血液供應(yīng)，增加回腦血流量，改善患者癥狀，其藥理作用多與抗氧化，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，修復(fù)神經(jīng)功能有關(guān)。

3 益氣類方劑干預(yù)AD

根據(jù)對(duì)AD病因病機(jī)的分析，古代醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有許多經(jīng)典的改善認(rèn)知功能的方劑。補(bǔ)中益氣湯源自《內(nèi)外傷辨惑論》，用于治療中氣下陷和氣虛相關(guān)病癥的益氣性方劑，可以調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)機(jī)能，增強(qiáng)身體抵抗力。研究表明，補(bǔ)中益氣湯有抗炎、抗癌、抗疲勞、抗衰老、抗輻射、免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性。君藥黃芪，及其成分黃芪甲苷與方劑的益氣功效密切相關(guān)，補(bǔ)中益氣湯可以抗疲勞，可用于氣虛老年患者，提高者大腦皮質(zhì)組織中多巴胺和去甲腎上腺素水平，改善注意力和學(xué)習(xí)記憶能力。因此，補(bǔ)中益氣湯作為益氣方劑，主要通過黃芪、白術(shù)、陳皮益氣健脾，升麻、柴胡升清之功，共同上行濡養(yǎng)腦竅，改善患者得記憶和認(rèn)知功能。參苓白術(shù)散是《太平惠民和劑局方》治療脾虛泄瀉的著名方劑，有治療脾胃虛寒的功效。研究表明，參苓白術(shù)散有柴胡皂苷、人參皂苷、白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)多糖和羧甲基茯苓多糖等活性成分，具有對(duì)抗氧化應(yīng)激、抑制脂質(zhì)氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，可以保護(hù)器官，抑制MAPK信號(hào)通路。參苓白術(shù)散作為益氣中藥，可益氣健脾，燥濕化痰，直達(dá)病機(jī)，痰濁去清陽(yáng)升，同時(shí)通過改善氧化應(yīng)激，降低炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。四君子湯是健脾益氣的重要方劑，出自《太平惠民和劑局方》，以治療胃腸道紊亂而聞名。方中有人參、白術(shù)、茯苓和甘草，具有抗炎和抗氧化的生物活性，可以改善疲勞，減輕神經(jīng)功能損傷。方中諸藥有抗衰老、抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)和抗癡呆藥理研究的文獻(xiàn)記載，可通過補(bǔ)脾改善AD模型大鼠中樞的能量代謝紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，四君子湯治療AD的有效成分為人參皂苷Rh2、人參二醇、茯苓多糖、異甘草素等，可能通過調(diào)控β淀粉樣蛋白聚集、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激反應(yīng)、自噬、胰島素代謝等多靶點(diǎn)和多途徑對(duì)AD進(jìn)行干預(yù)。

綜上，益氣類方劑以益氣類中藥為依托，益氣健脾，燥濕化痰，恢復(fù)中焦氣機(jī)而升清陽(yáng)升濁陰降，藥理作用上可降低炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善AD患者認(rèn)知功能，改善患者神智。

4 小結(jié)

隨著年齡的增長(zhǎng)，組織和器官功能逐漸退化，衰老是無法避免的。AD其潛在的致病機(jī)制尚不清楚，但可能涉及動(dòng)脈粥樣硬化、血管功能障礙、高血壓、Ⅱ型糖尿病、心臟病史，甚至還有可能包括腎臟缺乏促紅細(xì)胞生成素。鑒于化學(xué)藥物治療難、復(fù)發(fā)率高和在長(zhǎng)期治療過程中出現(xiàn)副作用，同時(shí)，這些藥物很難跨越血腦屏障進(jìn)入大腦神經(jīng)元。中醫(yī)理論認(rèn)為，這類疾病復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制涉及五臟陰陽(yáng)和氣血，中草藥中分離出的許多活性成分，可以減輕AD和神經(jīng)退行性綜合征，且副作用比常規(guī)藥物少。已有研究表明，益氣類中藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、多巴胺以及去甲腎上腺素的分泌具有治療作用，可通過多成分、多通道、多靶點(diǎn)的治療來調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌。今后，應(yīng)對(duì)益氣類中藥有效成分和作用的確切靶點(diǎn)、作用部位、作用機(jī)理進(jìn)行研究。建議將中藥作為常規(guī)AD藥物的輔助治療，中藥的毒性相對(duì)較小的特性使之輕易地穿過血腦屏障，與化學(xué)藥物發(fā)揮多種協(xié)同作用。因此，單一的草本植物或提取出的化合物及其中成藥治療AD的前景較好。

中藥含有多種有效成分，具有多種作用靶點(diǎn)的藥理特點(diǎn)，符合AD多因素、多靶點(diǎn)、多種病理機(jī)制的疾病特點(diǎn)。然而，中藥進(jìn)入人體代謝后，可能發(fā)生與其它中藥共同作用后成分轉(zhuǎn)化或者中藥單體自身代謝損耗，如白術(shù)有效的主要化學(xué)成分在體外與體內(nèi)可能有所差異，尚缺乏體內(nèi)中藥單體示蹤研究或體內(nèi)代謝成分的研究;中藥炮制過程易改變化學(xué)成分和含量，如白扁豆的酚類成分和含量炮制前后顯著不同，雖然維持神經(jīng)保護(hù)的作用，但其抗氧化活性下降;許多對(duì)AD治療有效的中草藥有效成分與作用機(jī)制仍不確定，如刺五加、太子參等缺乏對(duì)單體化合物及其作用機(jī)制的研究，應(yīng)注意提取其活性部位，闡明藥理作用的基礎(chǔ);中成藥中每味中藥的最佳劑量、生物利用度、化學(xué)形式之間的差異以及與其他飲食成分可能發(fā)生相互作用的數(shù)據(jù)仍然不足。中藥同時(shí)也受采摘季節(jié)、地域、運(yùn)輸、成本以及提取技術(shù)的影響，還有許多困難需要攻克。此外，中藥防治AD的臨床研究多缺乏一致、統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)以及高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前中藥的臨床觀察文獻(xiàn)質(zhì)量不高，無法為臨床和科研提供有力的依據(jù)。筆者認(rèn)為中醫(yī)藥研究防治AD的方向應(yīng)致力于建立一個(gè)科學(xué)、有效、統(tǒng)一的AD療效評(píng)價(jià)系統(tǒng)，利用現(xiàn)代科學(xué)方法及技術(shù)靶向追蹤并評(píng)價(jià)中藥復(fù)方的治療作用。

綜上，益氣方劑以益氣中藥為依托，益氣中藥可發(fā)揮益氣活血和益氣化痰之功，痰濁去清陽(yáng)升，瘀血去新血生，恢復(fù)中焦脾胃氣機(jī)，改善患者認(rèn)知功能，在藥理方面可改善患者氧化應(yīng)激狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善和修復(fù)受損神經(jīng)細(xì)胞，進(jìn)而改善AD患者認(rèn)真功能及學(xué)習(xí)記憶能力，改善癥狀。

參考文獻(xiàn)

[1]GUO Y，DONG X，ZHANG R Y，et al. Salvia miltiorrhiza improves Alzheimer's disease [J].Medicine，2020，99（36）：21924.

[2]熊婷，何堃，孫夢(mèng)盛，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的牛膝防治阿爾茨海默病的物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制研究[J].中草藥，2019，50（1）：142-149.

[3]邢志恒，何忠梅，祝洪艷，等.生物堿類化合物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥雜志，2018，52（6）：95-98.

[4]李愛東，陳建良，夏軍，等.三七總皂苷治療阿爾茨海默病的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2019，25（4）：501-505.

[5]于國(guó)華，裴紋萱，孫慧娟，等.枸杞多糖的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（9）：213-219.

[6]陳黔，李雨泓.中藥有效成分治療阿爾茨海默病研究概括[J].醫(yī)學(xué)綜述，2020，26（8）：1588-1592，1597.

[7]屈夏夏，第五永長(zhǎng).中藥復(fù)方防治阿爾茨海默病的臨床機(jī)理及研究概況[J].遼寧中醫(yī)雜志，2019，46（3）：653-656.

[8]聶志玲，周小莉.阿爾茨海默病的中醫(yī)病因病機(jī)探析[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2020，6（31）：1443-1444.

[9]TIAN J Z，SHI J，NI J N，et al. Sequential Therapy Based on Evolvement of Patterns： A New Model for Treatment of Alzheimers Disease[J]. Chinese Journal of Integrative Medicine volume，2019，25（8）：565-573.

[10]鄧楠，申雅娟，丁輝，等.肉蓯蓉多糖類成分藥理作用研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，22（6）：67-71.

[11]張磊陽(yáng)，蔣健，賀敏，等.抗抑郁中藥的藥理研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（24）：224-234.

[12]王浩，楊健，周良云，等.何首烏化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（13）：192-205.

[13]許琳潔，鄭瑀，許鳳全.女性更年期抑郁癥中醫(yī)證候和方藥規(guī)律分析[J].中醫(yī)藥信息，2017，34（4）：37-40.

[14]ZHANG Q，XIA Y Y，LUO H B，et al. Codonopsis pilosula Polysaccharide Attenuates Tau Hyperphosphorylation and Cognitive Impairments in hTau Infected Mice[J]. Front. Mol. Neurosci，2018（11）：437

[15]HABIB A，SAWMILLER D，TAN J.Restoring Soluble Amyloid Precursor Protein α Functions as a Potential Treatment for Alzheimer's Disease[J].J Neurosci Res，2017，95（4）：973-991.

[16]ZHANG X X，WANG X，HU X H，et al. Neuroprotective effects of a Rhodiola crenulata extract on amyloid-β peptides （Aβ1-42） -induced cognitive deficits in rat models of Alzheimer's disease [J]. Phytomedicine，2019（57）：331-338.

[17]姜輝，顧勝龍，張玉婷，等.黃芪化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，39（5）：93-96.

[18]HUANG T C，TSAY H J，LU M K，et al. Astragalus membranaceus-Polysaccharides Ameliorates Obesity， Hepatic Steatosis， Neuroinflammation and Cognition Impairment without Affecting Amyloid Deposition in Metabolically Stressed APPswe/PS1dE9 Mice[J]. International Journal of Molecular Sciences，2017，18（12）：2746.

[19]LIU P，ZHAO H P，LOU Y M. Anti-Aging Implications of Astragalus Membranaceus （Huangqi）： A Well-Known Chinese Tonic[J]. Aging Dis，2017，8（6）：868-886.

[20]XIAO H，QIN X Y，WAN J P，et al. Pharmacological Targets and the Biological Mechanisms of Formononetin for Alzheimers Disease： A Network Analysis[J]. Med Sci Monit，2019（25）：4273-4277.

[21]張麗咪. 白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ對(duì)H₂O₂介導(dǎo)bEnd.3細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的影響及健脾補(bǔ)腎藥治療阿爾茨海默病療效的Meta分析[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[22]胡倩，劉育鋮，毛思宇，等. 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)白術(shù)治療阿爾茨海默癥的機(jī)制探討[J].中南藥學(xué)，2020，18（3）：427-434.

[23]FU X，WANG Q H，WANG Z B，et al. Danggui-Shaoyao-San： New Hope for Alzheimer's Disease[J]. Aging Dis，2016，7（4）：502-513.

[24]TOHDA C，YANG X， MATSUI M，et al. Diosgenin-Rich Yam Extract Enhances Cognitive Function： A Placebo-Controlled， Randomized， Double-Blind， Crossover Study of Healthy Adults e[J].Nutrients，2017，9（10）：1160.

[25]陳夢(mèng)雨，劉偉，侴桂新，等. 山藥化學(xué)成分與藥理活性研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2020，48（2）：62-66.

[26]米文娟，林相龍，李陽(yáng)，等.甘草斷面顏色與其有效成分的相關(guān)性分析[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2017，19（11）：1829-1835.

[27]趙焱. 光甘草定在MPTP帕金森病小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用及機(jī)制研究[D].武漢：武漢大學(xué)，2017.

[28]PAUDEL Y N，ANGELOPOULOU E，SEMPLE B，et al. Potential Neuroprotective Effect of the HMGB1 Inhibitor Glycyrrhizin in Neurological Disorders[J]. ACS Chem Neurosci，2020，11（4）：485-500.

[29]CUI X W，WANG S Y，CAO H，et al. The Bioactivities and Pharmacological Applications of Polygonatum sibiricum polysaccharides[J]. Molecules，2018，23（5）：1170.

[30]LIN S K，YAN S H，LAO J N，et al. Patterns of Chinese medicine use in prescriptions for treating Alzheimers disease in Taiwan[J]. Chinese Medicine，2016（11）：12-20.

[31]EFFERTH T，SHAN L，ZHANG Z W. Tonic Herbs and Herbal Mixtures in Chinese Medicine[J]. World Journal of Traditional Chinese Medicine，2016，2（1）：10-25.

[32]王燕珍，王維峰，安玉蘭，等. 補(bǔ)陽(yáng)還五湯合四君子湯加減治療中風(fēng)后疲勞氣虛血瘀證和抗氧化及抗炎的作用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（23）：131-136.

[33]郭園園，鄭琴，吳玲，等. 四君子湯調(diào)控Aβ跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白的作用研究[J].中國(guó)中藥雜志，2020，45（12）：2924-2931.

[34]KALASZ H，OJHA S，TEKES K，et al. Pharmacognostical Sources of Popular Medicine To Treat Alzheimer's Disease [J]. Open Med Chem J，2018（12）：23-35.

（收稿日期：2021-05-15 編輯：劉 斌）